雷珠单抗致锥体外系反应并文献复习

华之卉，高帅鹏，任雅芳，刘秋莲，葛春丽，陈楠*（1.河南中医药大学人民医院（郑州人民医院）药学部，郑州 45000；2.河南中医药大学第五临床医学院，郑州 45000；.鲁山县人民医院药剂科，河南 鲁山46700；4.河南中医药大学人民医院（郑州人民医院）神经内科，郑州 45000）

雷珠单抗注射液是重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，能抑制VEGF-A受体从而阻断眼底新生血管生成，这正是其用于治疗湿性（新生血管性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的关键因素[1]。目前，雷珠单抗已在各大眼底病指南中作为眼底新生血管性疾病的推荐用药[2]。

既往观点认为眼部使用抗VEGF药物的剂量极小，产生的不良反应也多为注射操作引起，且由于血眼屏障的存在，药物不会进入体循环引起多系统不良反应[3]。但近年来越来越多的研究表明，局部注射抗VEGF药物可导致全身血浆游离VEGF的水平大大降低，并有可能持续至治疗后一个月[4]。全身性抑制作用是导致抗VEGF药物全身不良反应的重要因素。

本文结合1例糖尿病黄斑水肿患者玻璃体内注入雷珠单抗注射液后出现锥体外系反应，回顾国内外文献并进行分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，44岁，因“血糖高10年，视物模糊、手足麻木3年，加重伴胸闷10 d”入住本院，先后入住内分泌代谢科、肾内科、眼科，于2021年1月16日行双眼玻璃体腔注药术，于颞上侧角膜缘后约4.0 mm处垂直巩膜进针注入雷珠单抗注射液0.5 mg，术后生命体征稳定。玻璃体腔注药后约6 h，患者出现头部不自主抖动，神经内科会诊建议完善头颅磁共振成像（MRI）、磁共振血管成像（MRA）。术后第1日，头颅MRI回示：双侧额叶皮层下区、侧脑室旁、右侧半卵圆中心、双侧放射冠区散在缺血灶改变。头部不自主抖动无缓解，再次请神经内科会诊。术后第2日神经内科会诊考虑锥体外系反应，原因待查：药物性？代谢性？建议转科，明确锥体外系反应原因。当日转入神经内科，转入后查体：患者头部及双上肢不自主抖动，可间断出现双手舞动。四肢肌力5级，双上肢肌张力稍高，双下肢肌张力正常，腱反射（＋＋），双侧巴氏征阴性。神经内科医师向药师发来咨询：患者目前的锥体外系症状是否和药物有关？药师查阅相关资料，考虑雷珠单抗与锥体外系发生具有时间逻辑关系，药物相关因素不能排除，建议积极完善检查，排除疾病相关因素，必要时给予对症治疗。医师拟完善脑电图检查，排除癫痫，患者及家属拒绝。给予改善循环、控制血压、肾保护等对症支持治疗。术后第4日，患者头部及双上肢不自主抖动较前减轻，无双手不自主舞动。术后第5日头部及双上肢不自主抖动基本消失。术后第6日转入肾内科继续治疗。之后未再出现头部及双上肢不自主抖动及双上肢舞动。药师和医师讨论后，考虑该患者锥体外系反应与雷珠单抗使用关系较大，为药物性锥体外系反应。

2 分析与探讨

2.1 雷珠单抗与锥体外系反应的关联性评价

首先，经询问，患者无帕金森病家族史及相关环境因素，既往糖尿病10年余，发现高血压、糖尿病黄斑水肿3个月，无双上肢及头部不自主抖动史。其次，患者发病前应用的药物为既往长期使用的降糖药物，一直以来并未出现类似不良反应。再次，除雷珠单抗外，其他药物（包括入院后新加的妥布霉素地塞米松滴等滴眼剂）均在发病时至症状缓解后仍然使用。最后，玻璃体内注入雷珠单抗后，约6 h出现锥体外系反应，未进行对症治疗，该反应持续5 d消失（期间未再次使用雷珠单抗），这既符合药物与不良反应出现的时间顺序，也符合药物代谢规律。对上述病例采用“诺氏评估量表法”[5]和“国家药品不良反应监测中心不良反应因果关系判断标准”进行不良反应因果关系评价，诺氏评估量评分为5分，国家国家药品不良反应监测中心不良反应因果关系判断标准结果为很可能，考虑该患者发生锥体外系反应与雷珠单抗的因果关系是很可能，见表1、2。

表1 诺氏药物不良反应评估量表

表2 药品不良反应因果关系评价结果

2.2 雷珠单抗不良反应报道情况

目前，雷珠单抗仅供眼玻璃体内注射使用，以玻璃体出血、视网膜色素上皮撕裂及视网膜色素上皮脱离等眼部不良反应报道最多，这也是抗VEGF类药物眼部注射不可避免的不良反应类型；其他系统不良反应以心血管意外、神经系统尤其是脑血管意外（脑缺血、脑梗死等）报道较多，是说明书外信号强度及报告数目最多的严重不良反应信号。其中，神经系统不良反应还有血管性痴呆、偏头痛等[6]。雷珠单抗的全身不良反应与药物进入血液循环引起全身 VEGF 水平下降有关。例如，抗VEGF药物导致血管内一氧化氮耗竭、血小板聚集及前列环素水平降低进而导致血管内皮的再生能力被抑制[6]。

笔者以雷珠单抗、锥体外系、震颤/抖动等为关键词，在万方、中国知网、PubMed等数据库进行检索，仅查找到1例怀疑雷珠单抗导致帕金森病（锥体外系疾病）的报道。该病例为一名72岁的年龄相关性黄斑变性患者，每月接受0.5 mg雷珠单抗的玻璃体内给药治疗，为期3个月，随访2个月，未发现异常。2年后由于疾病进展，患者再次接受每月0.5 mg雷珠单抗的玻璃体内给药治疗，为期6个月。第二周期治疗停药后3个月，患者因左手间歇性震颤就诊于运动障碍诊所，之后因震颤和运动迟缓加重导致步态障碍和疲劳，使用左旋多巴/卡比多巴改善症状。雷珠单抗的强化玻璃体内给药与帕金森相关症状和体征的发作之间存在很强的生物学合理性和时间关系，这表明抗VEGF药物可能作为额外的危险因素，加速帕金森病相关神经变性进程，持续而强烈给予VEGF抑制会导致患者多巴胺能神经元退化[7]。

以其他VEGF 抑制剂如贝伐单抗、阿柏西普，锥体外系反应、神经退行性疾病等进行检索发现一项来自意大利 ADR 自发报告系统研究，报告了3例玻璃体内注射贝伐单抗及1例阿柏西普导致的锥体外系综合征病例[8]。同样，在美国食品药品监督管理局的不良事件报告系统中，也报告了3例使用贝伐单抗后发生神经退行性疾病的病例[9]。

2.3 锥体外系反应可能的发生机制

有研究证据表明，VEGF信号途径可以直接和间接改善多巴胺神经元的存活[10-12]。在实验模型中，VEGF的给药可抑制帕金森模型中多巴胺神经元的丢失，尤其是在黑质和纹状体中多巴胺神经元的丢失[13]，这也可能是预防多巴胺神经元死亡和帕金森进展的潜在治疗靶点。

血浆游离VEGF水平的降低也导致色素上皮衍生因子（PEDF）的降低，PEDF 是一种神经保护蛋白，可促进细胞存活[14]。此外，低水平的VEGF可能会损害神经组织的灌注，导致局部缺血和自由基产生[13]。抑制VEGF还会导致神经元突触功能和可塑性下降，从而导致神经元信号传导受损[15]。VEGF具有神经保护作用，可抑制细胞凋亡，刺激神经发生并激活抗氧化剂[12，16]。吴玉斌等[17]研究发现VEGF基因表达的功能多态性与中国汉族人群发生帕金森病的风险增加相关。具体而言，雷珠单抗与 VEGF-A 结合，VEGF-A是VEGF家族的五种亚型之一，也是血管通透性最强的诱导剂之一，在几种体外和体内帕金森病模型中均显示出神经保护作用[10，18-19]。两者结合后，增加神经退行性疾病的风险。

Sultana等[1]通过对世界卫生组织（WHO）国际自发报告VigiBase数据库中VEGF相关不良反应数据进行分析，指出目前的研究提示玻璃体内使用雷珠单抗与帕金森氏病存在潜在信号。玻璃体内长期使用抗VEGF药物可能会导致VEGF水平持续而持久的抑制，而这又可能在具有较高基线此类事件风险的人群中触发了神经退行性事件。目前观察到的可疑神经系统事件的发作可能与患者暴露的高累积剂量抗VEGF药物有关，这也支持了抗 VEGF 药物增加这类人群神经退行性疾病风险的论点。本报道中患者仅使用一次就发生锥体外系反应，可能与其糖尿糖长期控制不佳有关。

3 结语

尽管目前这些发现似乎都表明玻璃体内使用抗VEGF药物可能会增加神经退行性疾病的风险，但这种风险很可能主要与基线神经退行性疾病风险较高的人有关（如阿尔茨海默病的家族史，帕金森病，无法控制的糖尿病等）以及正常剂量下有过度抑制VEGF风险的人[1]。但目前报道病例数较少，仍需要大型药物流行病学研究予以证实。鉴于玻璃体内抗VEGF药物对于预防或减慢视网膜新生血管疾病患者的失明非常有效，若证实玻璃体内抗VEGF 药物增加潜在的神经退行性疾病的风险，对于有任何潜在神经退行性疾病的风险患者，在使用此类药物时均应进行预期益处与风险的权衡。