光电技术在红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮治疗中的应用

杨 贝，石春蕊

（1. 兰州大学第一临床医学院，兰州 730030；2. 兰州大学第一医院皮肤病与性病科，兰州 730030）

玫瑰痤疮是一种好发于面中部隆突部位，累及血管、神经及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病。其发病机制复杂，与遗传、免疫反应失调、神经血管功能紊乱、皮肤屏障受损、微生物定植以及日晒、高温、辛辣饮食、不正确护肤、情绪等因素刺激相关［1］。既往根据皮损特征，其可分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型和眼型四种亚型，不同亚型之间可以相互重叠或相互转换［2］。红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）主要表现为面中部反复发作的潮红、暂时/持久性红斑和毛细血管扩张，可伴有不同程度的烧灼、刺痛、紧绷感，以及瘙痒、干燥、脱屑、水肿等症状。尽管以往的局部外用药物和系统口服药物治疗对ETR有一定的效果，但用药周期长、起效慢且容易反弹复发，特别是对潮红、灼热等主观症状改善不明显，患者的依从性差，满意度低，易存在焦虑抑郁等心理问题。因此，ETR的有效治疗一直是皮肤学界关注的重要问题。近年来，随着对玫瑰痤疮发病机制和临床特点研究的深入，其诊治有了新的进展，除局部外用药物、系统口服用药等常规疗法外，还可单独或联合应用多种光电技术，如脉冲染料激光（pulesed dye laser，PDL）、强脉冲光（intense pluse light，IPL）、掺钕钇铝石榴石（neodymium-doped yttrium aluminium garnet，Nd:YAG）激光、磷酸钛氧钾（potassium-titanyl-phosphate，KTP）激光、专业黄色（professional yellow，Pro-Yellow）激光、光生物调节疗法（photobiomodulation therapy，PBMT）等［3］（表1）。多项研究表明，光电技术具有作用迅速、系统性副作用少等优点，在各型玫瑰痤疮的治疗中均获得了良好的效果，尤其可针对ETR的多个致病环节起到控制炎症、封闭异常扩张血管和抑制血管增生等作用，从而可显著和持久改善ETR。故本文对多种光电技术在ETR治疗中的应用进展进行综述。

表1 光电技术在ETR治疗中的应用细节Tab. 1 Application details of photoelectric technique in the treatment of ETR

1 PDL

PDL是一种以染料为工作介质的液体激光器，以脉冲方式释放能量，目前在鲜红斑痣、浅表性血管瘤、毛细血管扩张等皮肤血管性疾病的治疗中得到了广泛应用［4］。PDL可通过选择性光热效应闭塞扩张血管、减少P物质形成、下调血管内皮生长因子等方式起到控制炎症和抑制血管生成的作用，进而改善ETR［5］。常用的PDL波长为585 nm和595 nm，穿透皮肤深度在0.5 mm左右，可破坏直径约1 mm的浅表血管［6］。后出现的940、980 nm PDL最大穿透深度可达1.5 mm，能破坏直径＞1 mm的血管。与532 nm PDL相比，940 nm PDL血管清除率更高，色素沉着发生机率小，但因940 nm处含氧血红蛋白吸收峰较小，易导致疼痛和激光后红斑，临床应用较少［7-8］。PDL的脉宽为0.45～40.00 ms不等，当脉宽＜6 ms时易导致血管不完全凝固而产生紫癜，临床中常选择10 ms脉宽治疗面部毛细血管扩张。PDL还有不同形状和大小的光斑。椭圆形光斑适合线状毛细血管，圆形光斑则更适合弥漫性红斑。在输出功率和脉宽相同的条件下，PDL的光斑直径越大，单位面积的能量越小，但穿透力更强，治疗时多选择7 mm和10 mm大小的光斑［9］。

Bulbul等［10］报道，595 nm PDL（光斑直径为7～10 mm，脉宽为10～20 ms，能量为8～12 J/cm2，治疗1～4次不等，每次间隔4～6周）可改善ETR患者面部红斑及毛细血管扩张，且在随访期间能观察到持续的中度或显著获益，患者的生活质量也随之提高。Sodha等［11］的研究显示，相较于6个月仅外用具有收缩血管效应的1%盐酸羟甲唑啉霜，595 nm PDL（10 mm×3 mm光斑治疗线性毛细血管扩张，11～15 mm光斑治疗弥漫性红斑，脉宽和能量设置因人而异，共3次，每次间隔3～5周）联合外用1%盐酸羟甲唑啉霜（1次/日，仅每次PDL治疗前停用3 d）对ETR患者面部扩张性血管和持续性红斑的改善程度更高。Osman等［12］研究证实，585 nm PDL（光斑直径为5～7 mm、重叠1 mm，脉宽为0.45 ms，能量为5.0～6.5 J/cm2，共4次，每次间隔4周）联合具有抗寄生虫和抗炎活性的1%伊维菌素乳膏（每日1次，连续12周）治疗ETR和丘疹脓疱型玫瑰痤疮（papulopustular rosacea，PPR）的疗效较单用PDL更佳。Al-Niaimi等［13］先给予患者面部照射595 nm PDL（光斑直径为7～10 mm，脉宽为3、6、10 ms，能量为7～10 J/cm2），随后立即在脸颊潮红区域多点注射A型肉毒毒素（500 U abobotulinum，稀释后含量为100 U/mL，注射间隔1 cm，每侧面颊20～50 U ；或100 U onabotulinum，稀释后含量为40 U/mL，注射间隔1 cm，每侧面颊10～20 U），每4～6周1次，同步治疗3次后，患者主观症状和客观体征均有明显好转，且除了预期的反应性红斑和水肿外，几乎无副作用。张丽等［14］口服给予硫酸羟氯喹（0.2克/次，2次/日）4周后联合595 nm PDL（输出脉冲频率为1.5 Hz，光斑直径为7 mm、重复率＜10%，脉宽为1.5～6.0 ms，能量为8～14 J/cm2）治疗玫瑰痤疮的疗效显著，尤其对红斑毛细血管扩张病变改善明显。此外，595 nm PDL（光斑直径为5、7、10、12 mm或10 mm×3 mm椭圆光斑，能量因人而异）治疗1次，间隔3个月后，每3～4周照射1次IPL，治疗3次后，玫瑰痤疮患者面部红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱及瘙痒症状均有明显改善，血液中的C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6水平也显著降低［15］。

2 IPL

IPL是一种多波长（500～1 200 nm）、多色、高强度（可达80 J/cm2）、多脉冲模式、连续的非相干性光。虽并非激光，但其工作原理仍遵循激光的选择性光热效应，可针对不同深度的多种靶色基达到祛斑、脱毛和改善红斑、毛细血管扩张等作用。此外，IPL还可通过刺激胶原重塑来改善真皮结缔组织结构和皮肤弹性，进而减轻红斑和毛细血管扩张［16］。有研究显示，在相同的1.5 ms脉宽和8 J/cm2能量下，555 nm IPL与595 nm PDL改善ETR红斑的效果无明显差异［17］。一项对432篇玫瑰痤疮光电治疗相关文献的荟萃分析显示，IPL、PDL、KTP激光以及Nd:YAG激光对红斑和毛细血管扩张的疗效相当，但IPL疼痛度最高、其次为PDL和Nd:YAG激光［18］。Vissing等［19］发现，在IPL（530～750 nm，光斑面积为48 mm×10 mm，共3次，每次间隔3周）治疗前后行风冷并局部涂抹0.33%酒石酸溴莫尼定凝胶，可明显减轻IPL带来的红斑、水肿和疼痛感，同时不影响IPL的疗效。

一项对照研究显示，波长500～600 nm的窄谱强脉冲光（narrow-band delicate pulse light，DPL，光斑面积为30 mm×10 mm，脉宽为10、12 ms，能量为 8.4～11.6 J/cm2），相较于波长590～1 200 nm的宽谱强脉冲光（broad-band optimized pulse technique，OPT，光斑面积为35 mm×15 mm，双脉冲，脉宽为 3.0～4.5 ms，脉冲延迟为20～40 ms，能量为14～19 J/cm2），二者在治疗玫瑰痤疮相关红斑及毛细血管扩张的效果与安全性上无明显差异，但DPL所需能量密度更低［20］。另一项对照研究同样比较了二者对ETR的疗效及安全性，获得了相似的结论［21］。宋维芳等［22］观察到DPL（光斑面积为30 mm×10 mm，脉宽为12 ms，能量从7 J/cm2开始，每4周1次，共3次）联合外用0.1%他克莫司软膏（2次/日,持续12周）较单用他克莫司软膏治疗ETR疗效更显著。李沛徽等［23］给予A型肉毒毒素序贯IPL治疗2例ETR，先于患者脸颊、下巴和额头注射肉毒毒素（100 U anabotulinum，稀释后含量为20 U/mL，每点注射 0.01 mL，注射间隔0.5 cm左右），10天后重复注射1次，2次注射总剂量为30～50 U，从第2次注射后的1个月开始，每隔3～4周面部照射1次560～640 nm IPL（双脉冲，脉宽为3.5～6.0 ms，脉冲延迟为20～30 ms，能量为18～24 J/cm2，共3～4次），经过序贯治疗后，患者面部潮红及持续性红斑明显改善，且随访期间均无明显的复发现象。施伟伟等［24］观察到口服硫酸羟氯喹（规格0.1克/片；0.2克/次，2次/日）8周后序贯DPL（脉宽为10、12 ms，能量为8～12 J/cm2），患者的红斑、毛细血管扩张、丘疹脓疱、瘙痒评分均显著降低。张剑虹等［25］认为，对于蠕形螨阳性玫瑰痤疮患者，先口服奥硝唑片（规格0.25克/片；0.5克/次，2次/日）1周，再外用重组牛碱性成纤维细胞因子凝胶（规格4 200 IU/g；300 IU/cm2，2次/日）4～8周，最后再针对面部遗留的扩张性毛细血管行540 nm IPL（光斑面积为40 mm×15 mm，脉宽为12 ms，脉冲延迟为10～15 ms，能量为10～16 J/cm2，每4周1次，共3～6次）治疗，不仅可改善丘疹脓疱和毛细血管扩张，缓解干燥瘙痒症状，还可规避IPL导致面部症状加重的风险。

此外，Tsunoda等［26］使用双波长照射疗法，先给予 590～1 200 nm IPL（光斑面积为40 mm×10 mm，能量为22～24 J/cm2）照射整个面部，紧接着使用500～635 nm IPL（6.35 mm小光斑，能量为14～15 J/cm2）局部照射明显扩张的血管，这种方式比单波长照射对面部红斑和毛细血管的改善度更佳，且无明显不良反应。李坤杰等［27］应用羟氯喹联合多西环素序贯Elos光电协同技术治疗33例ETR，先口服1个月硫酸羟氯喹片和盐酸多西环素片（均为0.1克/次，2次/日）控制局部炎症，后给予Elos（470～980 nm IPL，能量为10～45 J/cm2，射频能量为5～25 J/cm2，脉冲重复频率为0.7 Hz，治疗窗面积为25 mm×12 mm，每3周1次），治疗3次后，患者面部经表皮失水下降，潮红、灼热缓解，红斑、毛细血管扩张减轻，且无明显不适，治疗依从性高。

3 Nd:YAG激光

Nd:YAG激光属于固体激光，激发介质为掺钕离子的钇、铝和石榴石晶体，可激发连续式或脉冲式激光光束。1 064 nm的Nd:YAG激光穿透能力强，可达皮下4～6 mm，能够针对管径较粗或位置较深的血管及毛囊区组织，有效地阻断油脂分泌，控制炎症并改善毛细血管扩张；而且该波长下皮肤黑色素的竞争性吸收能量少，发生表皮灼伤和色素沉着的概率低，对所有皮肤类型都是安全的选择［28-29］。不过，在1 064 nm波长下含氧血红蛋白吸收的能量比在542 nm和577 nm时少，治疗中常需要较高的能量来破坏血管，而过高的能量穿透表皮和真皮易导致热损伤并形成水疱、瘢痕。因此，Rose等［30］使用具有300～650 μs脉宽的1 064 nm Nd:YAG激光治疗20例轻中度毛细血管扩张患者，设置光斑直径为2 mm、脉宽为600 µs、能量为191 J/cm2，每次治疗间隔30 d，治疗2次后，100%毛细血管清除率达10%，50%毛细血管清除率达75%，所有患者均未出现紫癜、水疱和瘢痕。这一研究结果提示，微秒级Nd:YAG激光加热目标的速度比热量向周围皮肤传导的速度快，可最大限度地减少对周围皮肤的损害，避免水疱、瘢痕等风险，并且微秒级Nd:YAG激光脉冲通过表皮的速度是毫秒级Nd:YAG激光的30～50倍，这又避免了表皮过热，减轻了疼痛感，还省去了治疗前表皮冷却的步骤。

Micali等［31］认为，浅表的扩张性毛细血管不包含完整的平滑肌层，它们对缩血管药物反应较差，与红斑对应的血管成分通常位置较深，仅激光或基于光的治疗效果欠佳，因此，对于以持续性红斑为主要特征的患者适合局部外用缩血管药物溴莫尼定凝胶，对于以毛细血管扩张为主、伴轻微红斑的患者单独采用Nd:YAG激光，对于持续性红斑伴有毛细血管扩张者则建议采用Nd:YAG激光联合局部外用溴莫尼定凝胶。还有学者认为，先使用较短波长的PDL诱导血管内含氧血红蛋白变为高铁血红蛋白，可增加后续较长波长Nd:YAG激光的治疗靶点，从而增强疗效［32-33］。陈玲娜等［34］应用585 nm PDL（光斑直径为7 mm，脉宽为0.45 ms，能量为3.6～10.5 J/cm2）+1 064 nm Nd:YAG（光斑直径为7 mm，脉宽为10～20 ms，能量为10～300 J/cm2）双波长激光联合保湿乳治疗25例玫瑰痤疮，激光每6周1次，3次后，患者面部红斑减轻，灼热、刺痛、干燥等症状也明显得到改善。许秋云等［35］使用585 nm PDL（光斑直径为7 mm，脉宽为0.5～2.0 ms，能量为6.5～8.0 J/cm2）+1 064 nm Nd:YAG（光斑直径为7 mm，脉宽为30～50 ms，能量为35～45 J/cm2）双波长激光联合2%超分子水杨酸面膜治疗89例玫瑰痤疮，激光每3周1次，2次后，患者的面部症状同样较治疗前显著缓解。此外，一项双盲随机对照研究比较了 595 nm PDL+1 064 nm Nd:YAG双波长激光治疗与单独595 nm PDL治疗的疗效，结果显示，两种方式在改善红斑和毛细血管扩张症状的程度上并无明显差异，但联合治疗发生紫癜、疼痛等副作用情况更少，患者整体满意度更高［36］。

4 KTP激光

KTP激光是波长为1 064 nm的Nd:YAG激光光束通过磷酸钛氧钾晶体产生的倍频532 nm激光，光束能量可略微穿透皮肤照射在小血管上，产生缓慢而温和的加热凝固作用，对面部浅表和细小的扩张性毛细血管效果好。532 nm波长的激光靶色基依然是血红蛋白和黑色素，对黑色素的吸收系数略高于595 nm的PDL，但对含氧血红蛋白的吸收系数更高，因此，理论上表皮损伤的风险较低，不过，仍应避免用于肤色深的患者。此外，KTP激光有较长的脉宽，治疗后不易产生紫癜，适合毛细血管脆弱、易瘀伤或有任何凝血障碍的患者［37］。一项半脸对照研究分析了14名玫瑰痤疮患者在每一次激光治疗后3周的红斑和毛细血管扩张的平均改善率，532 nm KTP激光（先对明显扩张的毛细血管给予光斑直径为5 mm、脉宽为18～20 ms、能量为8～11 J/cm2的治疗，然后对整个面部异常区域给予光斑直径为10 mm、脉宽为20～25 ms、脉冲重叠为5%～10%、能量为7～10 J/cm2的完整治疗，每3周1次，共3次）的改善率分别为62%、76%、85%，而595 nm PDL（光斑直径为10 mm，脉宽为10 ms，脉冲延迟为20 ms，脉冲重叠至少13%，能量为7.5 J/cm2，先对整个面部异常区域进行1～2次完整治疗，然后对明显扩张的单个血管进行最多4次的1.0 Hz叠加脉冲治疗）的改善率分别为49%、67%、75%，KTP激光治疗2次后似乎可达到PDL治疗3次后的效果，但是，KTP激光治疗后更易发生水肿和红斑，需注意治疗后的皮肤冷却和护理［38］。另一项对647例浅表血管病变患者接受KTP激光治疗的大规模调查显示，KTP激光对红斑伴毛细血管扩张玫瑰痤疮患者和仅有毛细血管扩张玫瑰痤疮患者的血管清除率高，分别为83%、94%，而对仅有红斑玫瑰痤疮患者的清除率仅为33%［39］。Hofmann等［40］研究显示，在KTP激光（光斑直径为1 mm，脉宽为12 ms，能量为16 J/cm2）治疗前后联合0.33%溴莫尼定凝胶可提高持续性红斑的改善程度，术后长期使用还有助于维持皮肤屏障并延长疾病稳定期时间。另外，研究者建议在激光治疗日的当天早晨停用1次溴莫尼定凝胶，以便更好地识别红斑。

5 Pro-Yellow激光

Pro-Yellow激光的激光器设备体积小、结构紧凑，具有集成的冷却系统，不需要PDL使用的染料或IPL使用的凝胶。激光光能完全来自577 nm黄光，血红蛋白吸收的能量高，非常适合血管病变，黑色素和水吸收的能量低，不易发生疼痛、灼伤、色沉等不良反应，可用于皮肤较暗的患者。此外，Pro-Yellow激光与PDL、Nd:YAG激光一样，还可有效降低蠕形螨密度，进而减轻皮肤炎症［41-42］。Temiz等［43］研究显示，Pro-Yellow激光治疗4周后，面部蠕形螨密度由每平方厘米（18.1±10.7）只下降至每平方厘米（10.2±7.9）只。一项纳入95例面部血管性皮肤病患者的研究每4周给予1次577 nm Pro-Yellow激光治疗，对毛细血管扩张和鲜红斑痣患者设置脉宽为 20～32 ms、能量为 17～22 J/cm2，对PPR和面部红斑患者设置脉宽为20～26 ms、能量为12～16 J/cm2，结果显示，577 nm Pro-Yellow激光对这4种疾病均有效，尤其对面部红斑治疗成功率高，疗程最少，而且，除少数患者在治疗后12～24 h内出现轻至中度激光后红斑外，未观察到任何其他副作用［44］。Kapicioglu等［45］使用Pro-Yellow激光治疗7例ETR、11例面部毛细血管扩张和13例面部红斑患者，每4周1次，共1～4次，结果显示，ETR和面部红斑患者在第1次或第2次治疗，以及面部毛细血管扩张患者在第2次和第4次治疗时，均有明显好转，且未见色素沉着/减退、萎缩性瘢痕等并发症。还有一项研究显示，577 nm Pro-Yellow激光对ETR、面部毛细血管扩张、鲜红斑痣、静脉湖、阴囊血管角化瘤和樱桃血管瘤均有显著疗效，在13例ETR患者中，超过90%的患者症状得到显著改善［46］。

6 PBMT

PBMT是一种利用激光、近红外光、红光、黄光、蓝光等多种光源产生的光物理效应和光化学效应来治疗疾病的疗法，具有光通量低（一般不超过50 J/cm2）、能量密度低（一般不超过100 W/cm2）、不良反应少、操作便捷、造价低廉等特点，在痤疮、玫瑰痤疮、银屑病、特应性皮炎、脱发、甲癣、慢性难愈合创面等疾病中均有应用［47-48］。最初由于其多通过激光器产生的低能量激光治疗，曾被称为低水平激光疗法（low-level laser therapy，LLLT）。而现在应用发光二极管（light emitting diode，LED）和宽带可见光灯同样可获得良好效果［49］。PBMT改善ETR的作用机制尚不清楚，可能包括：1）激活光感受器（视蛋白），通过调节光门控离子通道（如钙通道的瞬时受体电位通道）的开放，介导对冷、热、气味等各种外部刺激的反应，改善皮肤敏感症状［50］；2）减少氧化应激细胞和组织中活性氧的生成［51-52］，降低炎性细胞生成多种促炎因子（如肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素8、环氧合酶2、前列腺素E2等）的水平［53-56］，从而控制炎症；3）改善血流分布，诱导健康的血管系统形成，进而减轻潮红和红斑［57］；4）刺激角质形成细胞增生，促进皮肤胶原合成，修复受损的皮肤屏障［58-59］。姜雨蒙等［60］给予30例急性肿胀期玫瑰痤疮患者LED红黄光治疗［距离面部15 cm，先予以590 nm黄光（输出功率为25 mW/cm2，温度为28℃，连续照射10 min），再予以640 nm红光（输出功率为50 mW/cm2，温度为26℃，连续照射5 min），1次/日，连续3日］，结果提示，虽然单纯红黄光治疗对于毛细血管扩张和丘疹脓疱并无明显优势，但患者的面部皮肤潮红及肿胀得到明显改善。Sannino等［61］应用生物光子平台产生的荧光光能（fluorescent light energy，FLE）治疗3例玫瑰痤疮患者，其中一名52岁的女性ETR患者接受了蓝色multi-LED灯治疗，波长为415 nm和447 nm，每次照射9 min，1次/周，连续治疗3周后，面部炎症和红斑明显减轻，尤其是脸颊部位。Wade等［62］同样应用生物光子平台治疗1例ETR和2例PPR，多光源LED灯每次照射9 min，1次/周，连续治疗4周后，患者面部烧灼、刺痛的主观症状和红肿、毛细血管扩张、丘疹脓疱体征均明显好转，皮肤的毛孔、纹理也都有所改善，患者的生活质量提高，满意度增加。

7 总结与展望

综上所述，随着光电技术的快速发展，PDL、IPL、Nd:YAG激光、KTP激光、Pro-Yellow激光、PBMT等多种光电技术均已广泛应用于ETR的治疗中，且表现出了一定的安全性和有效性。但是，由于玫瑰痤疮发病机制的复杂性和不同患者个体的差异性，目前对于ETR患者光电治疗的风险与获益标准化评估、光电治疗介入最佳时机、光电治疗周期和间隔时间、光电与其他疗法联合的最佳组合和先后顺序、PBMT是否可长期应用以及复发患者和妊娠患者等特殊人群治疗方案选择等诸多细节问题尚没有明确统一的答案。而且对于光电治疗全程如何更好地预防和处理不良反应、如何更合理地配合使用功效性护肤品（抗氧化、抗炎、修复屏障、广谱防晒等）、如何更高效系统地长期管理患者群体等也有待进一步探讨。因此，要实现多种光电技术在ETR治疗中更安全科学有效的应用，还需要更多的实践探索和高质量的循证医学证据支持。随着对玫瑰痤疮发病机制的进一步研究、临床光电治疗经验的持续积累以及多种光电设备的不断创新优化，光电技术在ETR治疗中的应用未来可期。