肝硬化胃静脉曲张内镜下组织黏合剂注射治疗的并发症及防治策略

0 引言

肝硬化临床工作中是引起门静脉高压最常见的原因,胃静脉曲张破裂出血(gastric variceal bleeding,GVB)是肝硬化门静脉高压的常见并发症,也是消化内科临床常见急症,病死率高.内镜下组织黏合剂注射在GVB的一级预防、控制急性出血和二级预防起着至关重要的作用.然而该操作有一定难度,存在一定的并发症风险,部分并发症比如异位栓塞,严重时可危及生命,因此其防治非常重要.

1 胃静脉曲张概述

门静脉高压症(portal hypertension,PH)是指各种原因所致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征,其中90%以上由各种原因所致的肝硬化引起

.PH的基本病理生理特征为门静脉系统血流受阻和/或血流量增加,门静脉及其属支内静力压升高并伴侧支循环形成,可引起腹水、食管胃静脉曲张及出血、肝性脑病等.胃静脉曲张(gastric varices,GV)见于17%-25%的肝硬化门脉高压患者,其3年出血率为16%-45%,一旦出血其死亡率较EVB高

.目前GV常用分型国外为Sarin分型

,我国为LDRf分型

.Sarin将GV分为GOV1[食管静脉曲张(esophageal varices,EV)沿胃小弯侧延伸]、GOV2型(EV沿胃大弯侧延伸)、IGV1(孤立胃静脉曲张位于胃底)和IGV2(孤立胃静脉曲张位于胃体或胃窦).LDRf是具体描述静脉曲张在消化管道内所在位置(location,L)、直径(diameter,D)与危险因素(risk factor,Rf)的分型记录方法,统一表示方法为: LXx D0.3-5 Rf0,1,2,具体描述方法参考我国相应指南

.2021年美国胃肠病学会提出了一种新的GV分类方法,将GOV1定义为小弯GV,GOV2和IGV1定义为贲门胃底GV,GOV2定义为远端GV,并根据有无胃肾分流分为不同亚型

.不同类型GV的发生率和出血概率有所区别(表1).

2 组织黏合剂在胃静脉曲张治疗中的作用

2.1 组织黏合剂概述 广义的组织黏合剂包括了氰基丙烯酸盐、凝血酶和纤维蛋白胶,虽然后面两种组织黏合剂在欧洲指南中有提及且有部分应用于GVB治疗的研究结果发表

,我国指南对其并未作出推荐,故本综述中组织黏合剂主要是指氰基丙烯酸盐.氰基丙烯酸盐的作用机理为: 在血液、组织液中阴离子作用下,快速聚合,固化成膜,产生一层具有高抗拉强度的弹性薄胶膜,胶膜的网状结构可阻止血细胞、血小板通过,封闭创面断裂的小血管网从而达到有效封闭止血的目的.目前常用的氰基丙烯酸盐包括正丁酯、正辛酯.目前尚缺乏关于各种类型组织粘合剂疗效对比的高质量研究,我国目前市场上有的商标类型主要包括康派特(α-氰基丙烯酸正丁酯)、Glubrans胶(α-氰基丙烯酸正丁酯+甲基丙烯磺酸钠)、贝朗(曲妥克,α-氰基丙烯酸正丁酯)、福爱乐(α-氰基丙烯酸正丁酯+正辛酯混合物)、白云(α-氰基丙烯酸正丁酯).

2.2 组织黏合剂在胃静脉曲张中的作用 组织黏合剂最早于20世纪80年代应用于急性GVB的治疗

,我国于90年代最早由解放军总医院报道

.研究显示内镜下组织黏合剂注射在GVB的一级预防、控制急性出血和二级预防方面均发挥重要作用.在GVB的一级预防方面,一项随机对照临床研究(randomized controlled tirals,RCT)结果显示: 与非选择性β受体阻滞剂(non-selective receptor blocker,NSBB)相比,组织黏合剂注射可降低首次出血概率

.组织黏合剂治疗GVB的即时止血率为86.8%-100%,再出血率为7%-28%

.一项纳入3项RCT研究的Meta分析结果显示: 内镜下组织黏合剂治疗GVB的即时止血率高于内镜下套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)(93.9%

79.5%),GOV2型再出血率二者相当(35.7%

34.8%),而GOV1型和IGV1型组织粘合剂治疗后再出血率低于EVL(26.1%

47.7%,17.6%

85.7%)

.在GVB二级预防方面,一项RCT结果显示,与NSBB相比,组织黏合剂注射可减少再出血率(15%

55%)及死亡率(3%

25%),并发现不同预防措施、伴门脉高压性胃病和曲张静脉直径≥2 cm是再出血的高危因素

.一项纳入9项RCT的Meta分析结果显示: 与NSBB相比,组织黏合剂注射可减少GVB二级预防患者的再出血率及死亡率

.目前国内外各大指南均对内镜下组织黏合剂注射在GV中的应用做了明确推荐(表2).

3 组织黏合剂治疗胃静脉曲张的并发症及防治策略

3.1 操作器械相关并发症 操作器械相关并发症在临床工作中偶尔可遇见,其发生与医师的操作水平及是否规范有关,包括粘滞/堵塞并发症(与组织粘合剂特性有关)及穿刺点出血.一篇纳入628例次内镜下组织黏合剂注射的文献报道显示

,9例(1.43%)发生注射针粘滞在曲张静脉内、17例(2.71%)发生鞘管堵塞、1例(0.159%)发生内镜粘滞致取出困难,2例(0.318%)在后续套扎治疗时出现套扎器粘滞.其中注射针粘滞及鞘管堵塞多与组织黏合剂用量过大、使用未稀释的组织黏合剂原液、注射过程中注射针或鞘管未及时回退、针鞘刺入曲张静脉内等有关,因此合理控制组织黏合剂用量、针及针鞘及时回退、使用三明治法注射组织黏合剂等可减少此类并发症发生率.内镜粘滞多见于GOV1或IGV1型曲张静脉治疗时,与组织粘合剂用量过大、内镜对曲张静脉压迫有关,因此合理控制组织黏合剂量、使用角度好的治疗内镜可减少其发生率.为减少套扎器粘滞的发生率,我们要合理控制组织黏合剂用量,在食管下段及贲门附近行套扎前先观察曲张静脉颜色及硬度,判断是否已被组织黏合剂充填.

3.4 感染 虽然高达31.9%患者组织黏合剂治疗后可出现菌血症,但多为一过性

,真正引起症状、需要治疗的感染发生率仅为1%左右,且常见于急性出血期患者

.报道的感染并发症包括败血症、纵隔炎症、腹腔炎症甚至脓肿

、肾脓肿

、肾上腺脓肿

、吸入性肺炎等

.研究显示,感染致病菌多为口腔或消化道定植菌,与注射针或内镜腔道培养的菌种高度同源

,现在随着内镜清洗消毒的进一步规范,此类感染已明显减少.研究显示注射次数、注射总量、输血量、Child-Pugh评分是发生菌血症的危险因素

.急性食管胃静脉曲张破裂出血患者各大指南均建议急性出血患者预防性使用抗生素,疗程为3 d-7 d

,如感染仍持续存在,可适当延长抗生素应用时间.不过值得一提的是,组织黏合剂注射治疗后出现的发热并不一定提示感染,大部分为吸收热,体温多＜38 ℃,可自行缓解,应加以鉴别.对于使用组织黏合剂行一级、二级预防患者是否预防性使用抗生素,目前仍有争议

,建议结合患者情况综合评估感染风险后酌情应用.

不同专业的学者对发展内涵的认识各异。比如：美国政治学家塞缪尔·亨廷顿认为，发展是一个社会、经济、心智、政治和文化变迁的过程。英国社会学家布兰特认为，发展是社会有意识地逐渐向科学化和成熟变化的过程。发展经济学家帕特里克·纪芬蒙认为，发展就是人的基本需要逐步得到满足的过程，在这个过程中，人的素质和才能不断增长，生活也臻于完美。世界发展研究所所长保罗·斯特里顿认为，发展就是对今天世界主要问题的进攻，这些主要问题包括营养不良、疾病、文盲、贫民窟、失业和不平等。法国的弗朗索瓦·雷韦尔认为发展并不是简单的战利品的转移，而是新的财富的创造……[2]P18

3.2 异位栓塞 异位栓塞是组织黏合剂治疗后最严重的并发症,常见的为肺栓塞、脑栓塞和脾梗死

.虽然术后影像学检查发现较大比例患者肺内可出现少量碘化油,但绝大多数无症状,真正有症状、需要抗凝疗治疗的患者极少.目前文献报道异位栓塞发生率为0%-10.71%,截至目前报道的样本例数在60例以上的存在异位栓塞并发症的文献总结见表3.此外,其他少见的异位栓塞包括肾静脉

、肾上腺静脉

、冠状静脉

、横隔栓塞

等.

选取锑含量较高的贵铅样品(w(Sb)=19.52%，由硫酸铈滴定法[16]测定所得)，分别采用20～150mL硝酸-酒石酸混酸进行溶样试验。结果表明，当硝酸-酒石酸混酸用量为25mL时，样品溶液中有较多白色沉淀，少许灰色；当用量为50mL时，样品溶液中有少许白色沉淀；当用量分别为100mL和150mL时，溶液澄清，样品可基本完全溶解，这说明酒石酸的加入确实能够促进样品的溶解，也进一步说明灰白色沉淀就是锑的氧化物。因此实验选择100mL硝酸-酒石酸混酸进行溶样。如遇未知更高锑含量的样品在第一次溶样后还有白色沉淀，则需补加适量硝酸-酒石酸混酸继续溶样，直到样品溶解完全。

3.3 排胶出血 内镜下组织黏合剂注射治疗后,大部分患者在1 mo-3 mo内开始排胶,平均时间为术后23天,并在6 mo-12 mo内基本排完,但亦有少数患者排胶过程长达1-2年.排胶出血的发生率约为3.1%-14.2%

,发生排胶出血(图3)危险因素尚未完全明确,研究显示Child-Pugh评分越高、组织黏合剂剂量越大(GV直径越粗)、组织胶用量不足者发生排胶出血的风险越高

.此外,组织黏合剂误注射入黏膜下层而非曲张静脉内,术后发生排胶出血的概率也会增加.因此,合理选择治疗对象、结合术CT等影像学技术评估曲张静脉容积,个体化设计组织黏合剂用量,术中仔细确认曲张静脉是否固化,可能有助于降低排胶出血的发生率.EUS可显示实时曲张静脉固化情况,对于判别排胶出血的原因有一定价值

.如为排胶溃疡出血,可使用质子泵抑制剂及黏膜保护剂进行治疗;如为残留静脉曲张出血,则可追加组织黏合剂注射治疗.研究显示,与组织黏合剂相比,TIPS治疗可减低GV治疗后再出血率,然而TIPS发生肝性脑病的概率增加

.对于急性GVB患者,组织黏合剂治疗比TIPS的经济效益比更优

.

发生异位栓塞的危险因素目前尚未完全明确,目前认为其可能的危险因素包括门体分流道的存在、使用碘油做预充剂、组织黏合剂用量过大、推注速度过快等

.因此建议内镜下注射组织黏合剂时使用三明治法,使用盐水、高渗糖或聚桂醇作为预充剂,同时控制推注速度.对于非急性出血患者,建议完善门静脉CT成像明确有无门体分流道的存在

,如存在脾肾或胃肾分流,建议使用球囊闭塞下经静脉逆行栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)或超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)引导下弹环圈+组织黏合剂注射(图2),或使用金属夹

,目前Baveno Ⅶ

、美国胃肠病学会

和E欧洲肝病学会

均推荐BRTO用于伴脾肾或胃肾分流GV患者的治疗.研究显示BRTO治疗GVB的再出血率低于组织粘合剂治疗

.我国华西医院的一项随机对照临床研究结果显示,在GOV2和IGV1型的二级预防方面: 与内镜下组织粘合剂注射相比,BRTO可降低再出血率(33.4%

15.6%),二者并发症发生率和死亡率相当

.

穿刺点出血(图1)主要与反复穿刺、提前穿刺及组织黏合剂用量不足有关,因此在治疗过程中我们建议穿刺见回血后注射,但不强求回血,尤其是对于直径较小的曲张静脉,因为刺入静脉后有明显落空感,而且注射过程中曲张静脉隆起形态也可判断是否为曲张静脉内注射.如判断曲张静脉需要治疗,一定要等到组织黏合剂等准备好再行穿刺.如为用量不足所致,可先使用针鞘堵住出血点,待药物准备完毕后补充治疗.

大力推进绿色惠民。着力实施生态扶贫工程，完成生态移民10.7万人；结合国有林场改革，推动2万伐木工转变为生态“护林员”，选聘生态“护林员”1.05万名；全面推进光伏扶贫，争取国家下达光伏扶贫计划62万千瓦；争取列入全国网络扶贫试点，获得金融机构授信200亿元；启动生态扶贫试验区建设；水电资源开发收益扶贫改革试点取得初步成果。加快建设绿色城市，开展城镇闲置及裸露土地排查和复绿工程，在全国率先实现国家园林城市设区市全覆盖。推进美丽村庄建设，实施“整洁美丽、和谐宜居”新农村建设行动，启动中心村布局试点和规划编制工作，新增一批全国宜居小镇、宜居村庄。

3.5 其他并发症 其他报道的并发症包括腹部不适、胸骨后不适或烧灼感、腹痛、非感染性低热、白细胞升高、呃逆或呕吐,最高达60.4%,这些多为一过性,无需特殊处理,可自行恢复正常,症状严重者可予对症处理

.其他少见的并发症包括胃黏膜坏死,该并发症多见于序贯治疗的患者,可能是由于组织黏合剂误注射入动脉或局部存在动静脉瘘所致

.此外还有2例并发急性心包炎的病例报道,主要表现为术后胸痛明显,严重时可危及生命,可能是组织黏合剂从胃曲张静脉通过交通静脉转至膈、纵隔、心包交通静脉

.

在吉林省白城市，有一位食品药品监管人，十几年来，一直在食品安全监督执法岗位上默默无闻地工作，任劳任怨，为辖区的食品安全监管工作贡献自己应有的力量。他就是来自吉林省白城市的赵永民，中共党员，现任吉林省白城市食品化妆品稽查分局业务办公室主任。截至目前，爱岗敬业，勤勤恳恳的他，在食品安全监督的岗位上已经干了十六个年头。

4 结论

GVB是肝硬化门静脉高压的常见并发症之一,是消化内科常见急症之一.内镜下组织黏合剂注射在GVB的一级预防、控制急性出血和二级预防中起到重要作用,疗效确切,即时止血率高.该治疗的并发症发生率相比较低,且大部分经内科保守治疗可获得缓解,然而仍有极少部分患者发生严重并发症,如异位栓塞、急性心包炎等,因此要引起足够重视.并发症的发生率与患者病情(如GV直径、门体分流、Child-Pugh评分等)及医生的操作水平有关,因此准确的术前评估及规范化操作时减少并发症的前提.近年来随着一些新型治疗技术的兴起,如EUS引导下曲张静脉治疗、BRTO等,这些方法是否有助于减少并发症的发生率仍有待于进一步研究.此外,三明治法使用不同预充剂的疗效与并发症的对比,其他类型组织黏合剂如凝血酶、止血粉、纤维蛋白胶与组织黏合剂疗效及安全性的对比等均需要进一步研究证实.

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