子宫内膜增生症合并不孕症患者IVF/ICSI-ET结局分析

张 陈 王丽萍 翟 超 赵 真 任春娥 姜爱芳

子宫内膜增生症是由于子宫内膜长期受雌激素刺激而无孕激素拮抗所导致的病理性的内膜增生[1]。2018年中国专家共识建议，对于伴有子宫内膜增生的不孕患者首选的治疗方式是药物治疗，经治疗内膜完全逆转后应积极行辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)助孕[2]。目前少有文献报道子宫内膜增生合并不孕症患者保守治疗及体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)助孕过程中使用大量激素，是否会影响子宫内膜容受性，从而影响妊娠结局，以及伴有多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是否会影响子宫内膜增生症患者助孕的妊娠结局。本研究旨在分析子宫内膜增生合并不孕症患者保守治疗后行IVF/ICSI-ET的助孕结局。

资料与方法

1.研究对象：回顾性分析2017年5月～2020年6月于潍坊医学院附属医院生殖医学科就诊，病理诊断为子宫内膜增生经保守治疗后内膜完全逆转，并行IVF/ICSI-ET助孕的87例不孕症患者的临床资料，作为研究组，共84个移植周期，其中鲜胚移植44个周期，冻胚移植40个周期；选择年龄、体重指数(body mass index, BMI)及伴有PCOS比例相匹配的同一时期就诊于潍坊医学院附属医院行IVF/ICSI-ET助孕且子宫内膜正常的不孕症患者92例为对照组，共87个移植周期，其中鲜胚移植33个周期，冻胚移植54个周期。纳入标准：①均经诊刮病理检查；②符合不孕症诊断标准；③无保守治疗禁忌证；④子宫内膜增生症患者治疗后内膜完全逆转；⑤均于笔者医院行IVF/ICSI-ET助孕。排除标准：①子宫畸形；②子宫内膜炎；③宫腔粘连；④子宫内膜结核；⑤夫妻双方中任何一方染色体异常。本研究通过笔者医院医学伦理学委员会批准。

2.治疗方法：(1)子宫内膜增生症的治疗：研究组中有75例患者口服高效孕激素治疗，给予炔诺酮10mg/d或醋酸甲地孕酮160mg/d；3例患者接受含左炔诺孕酮的宫内节育系统(LNG-IUS)治疗；9例患者口服高效孕激素联合LNG-IUS治疗。所有患者治疗3个周期后经宫腔镜下内膜活检复查病理，病理示内膜完全逆转后准备助孕，若内膜未完全逆转，则继续保守治疗3个周期后再次行内膜活检，直至内膜完全逆转。内膜完全逆转标准为病理示增殖期或分泌期子宫内膜。(2)促排卵及胚胎培养：根据患者情况行个体化促排卵。人绒毛膜促性腺激素(HCG)扳机后约36h行阴道B超引导下穿刺取卵术。胚胎分级采用Gardner分级法，其中第3天胚胎分裂至7～10个细胞，细胞分级为Ⅰ～Ⅱ级,为优质胚胎；第5天胚胎发育至3～6期，第6天胚胎发育至4～6期，内细胞团和滋养层均为A级或B级,为优质胚胎。(3)冻融胚胎移植(FET)内膜准备方案：内膜准备方案包括人工周期、降调节+人工周期、促排卵周期和自然周期，当内膜厚度≥8mm给予黄体酮转化，C型内膜则取消周期。

3.观察指标：移植14天左右查血清β-HCG，移植约30天B超确认临床妊娠。临床妊娠率(%)=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；第3天移植优胚率(%)=移植第3天优质胚胎数/移植第3天胚胎数×100%；第5天移植优胚率(%)=移植第5天优质胚胎数/移植第5天胚胎数×100%；早期流产率(%)=12周以前流产周期数/临床妊娠周期数×100%；活产率(%)=活产周期数/移植周期数×100%。

结 果

1.基本资料比较：研究组患者基础促黄体生成激素(bLH)水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者其余基本资料比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

表1 基本资料比较

2.鲜胚移植情况比较：研究组87例患者进入促排卵周期，3例患者因未取到卵而取消移植周期，40例患者行全胚冻存，44例患者行新鲜周期第3天卵裂期胚胎移植；对照组92例患者进入促排卵周期，5例患者因未取到卵而取消移植周期，54例患者行全胚冻存，33例患者行新鲜周期第3天卵裂期胚胎移植。两组患者HCG日激素水平、HCG日内膜厚度、移植优胚率、临床妊娠率、早期流产率及活产率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表2)。

表2 鲜胚移植情况比较

3.冻胚移植情况比较：研究组40例患者月经来潮后准备内膜行冻融胚胎移植，其中15例患者行第5天囊胚移植，25例患者行第3天卵裂期胚胎移植；对照组54例患者月经来潮后准备内膜行冻融胚胎移植，其中14例患者行第5天囊胚移植，40例患者行第3天卵裂期胚胎移植。两组患者内膜转化日内膜厚度及妊娠结局各指标比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表3)。

表3 冻胚移植情况比较

4.两亚组基本资料及促排卵情况比较：PCOS组37例患者，其中子宫内膜不典型增生患者7例，不伴有不典型增生患者30例，子宫内膜增生症的平均治疗周期为5.76±0.83个；非PCOS组50例患者，其中子宫内膜不典型增生患者11例，不伴有不典型增生患者39例，子宫内膜增生症的平均治疗周期为5.10±0.82个，两组间治疗周期比较，差异无统计学意义；两亚组间其他基本资料及促排卵情况比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表4)。

表4 两亚组基本资料及促排卵情况比较

5.两亚组鲜胚移植妊娠结局比较：PCOS组患者共行37个促排卵周期，新鲜周期第3天卵裂期胚胎移植10个周期，余周期行全胚冻存；非PCOS组行共50个促排卵周期，因未取到卵而取消移植周期3个，新鲜周期第3天卵裂期胚胎移植34个周期，余周期行全胚冻存。两组患者HCG日内膜厚度、临床妊娠率、早期流产率及活产率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表5)。

表5 两亚组患者妊娠结局比较

6.两亚组冻胚移植妊娠结局比较：PCOS组患者月经来潮后准备内膜行冻融胚胎移植27个周期，对照组患者月经来潮后准备内膜行冻融胚胎移植54个周期。两组患者内膜转化日内膜厚度及妊娠结局各指标比较，差异均无统计学意义(P均>0.05，表6)。

表6 两亚组患者冻胚移植妊娠结局比较

讨 论

子宫内膜增生是一种非生理性的内膜病变，内膜长期在慢性无对抗的雌激素刺激下，无法周期性剥脱，导致内膜增生，组织病理学变化主要表现为子宫内膜腺体与间质的比例高于正常，甚至出现异型细胞增生[3，4]。2014年WHO子宫内膜增生症分型将子宫内膜增生分为子宫内膜增生不伴不典型增生(endometrial hyperplasia without atypia, EH)和子宫内膜不典型增生(atypical hyperplasia, AH)[5]。

子宫内膜增生症发病风险因素主要包括：(1)育龄期女性长期排卵障碍，如PCOS。PCOS患者的子宫内膜长期受雌激素刺激，可以呈现不同程度的增生性改变，甚至是AH[6]。一项回顾性研究发现，PCOS是子宫内膜增生症发病的风险因素之一，但不是其独立致病因素[7]。另有研究发现，与不伴有PCOS的子宫内膜增生症患者比较，伴有PCOS的子宫内膜增生症患者内膜病变的程度更高，发展为AH及子宫内膜癌的风险更高，对孕激素治疗的效果更差[8]。本研究中，伴有PCOS的患者占研究组人群的42.53%，伴有PCOS的患者内膜逆转时间较长，但差异无统计学意义，另外，伴有PCOS并不明显影响子宫内膜增生症患者IVF/ICSI-ET的妊娠结局。(2)肥胖是导致子宫内膜病变的明确风险之一，肥胖患者体内芳香化酶来源增多，导致体内雌激素水平升高[7]。本研究中研究组患者平均BMI为27.70±0.50kg/m2，其中BMI≥28kg/m2的患者占46%。(3)不孕症与子宫内膜增生症相互影响。有研究证实，与已生育女性比较，未生育女性发生AH的风险更高[9]。本研究中，研究组原发性不孕患者比例高达63.22%，这可能与不孕症患者常伴有排卵障碍和内分泌紊乱相关，使子宫内膜长期暴露于雌激素刺激下，同时子宫内膜增生又影响胚胎着床导致不孕。

子宫内膜增生症的诊断需要依靠病理组织学检查，子宫内膜增生性病变的患者如果不予以管理，有发展为子宫内膜癌的风险，不同类型子宫内膜增生症发展为子宫内膜癌的风险不同，治疗方案的选择也不同。子宫内膜增生不伴不典型增生患者发展为子宫内膜癌的风险<5%，自然转归率可达80%，药物治疗为首选，包括口服高效孕激素和局部治疗[2]。有研究报道，口服高效孕激素治疗3个周期，内膜逆转率可达90%[10]。一项前瞻性队列试验研究发现，LNG-IUS 13.5mg治疗子宫内膜增生症6个月，可取得与口服孕激素方案一致的疗效[11]。AH是癌前病变，有较高的癌变风险，对于有生育要求的患者可以采用高效孕激素治疗，在治疗期间严密监测内膜病变进展。有研究发现，口服高效孕激素治疗子AH 6个月，缓解率可以达到60.0%，治疗12个月缓解率可达90.0%[12]。研究组87例患者保守治疗后内膜均完全逆转，平均治疗时间为5.43±0.83个周期。

多项研究认为子宫内膜增生症患者经保留生育功能的治疗后行ART助孕可以获得较好的妊娠结局[13,14]。本研究中研究组bLH水平较低，可能是由于长期无排卵或高雌激素水平对下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈抑制作用，而较低的LH水平又影响卵泡的发育及排卵。虽然两组患者妊娠结局比较，差异无统计学意义，但研究组患者鲜胚移植早期流产率稍高于对照组，考虑除胚胎因素外，可能是由于促排卵过程中使用大剂量激素降低了子宫内膜容受性，另外，研究组肥胖患者比例较高，可能增加了其早期流产的风险。

本研究由于时间限制，未能随访部分患者产后内膜转归情况。本研究后期会扩大样本量，延长随访时间，进一步对产后子宫内膜转归情况进行详细研究。

综上所述，通过回顾性研究发现，子宫内膜增生症合并不孕症患者在保守治疗后行IVF/ICSI-ET助孕，并不明显影响其临床妊娠率、早期流产率和活产率。子宫内膜增生合并不孕症患者在内膜逆转后积极行ART助孕可以得到较好的妊娠结局；合并PCOS并不影响子宫内膜增生症患者行IVF/ICSI-ET助孕的妊娠结局。