甲磺酸阿帕替尼联合化疗对晚期胃癌患者近期疗效和生活质量的影响

陈昱丞，臧 凯，周孟强，张潇月 (郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南 郑州 450008)

胃癌通常起病隐匿，早期易被忽略，多数患者就诊时病情已发展至进展期或晚期，即使接受手术治疗，术后也具有较高远处转移或原位复发风险，部分患者甚至丧失手术根治机会[1]。因此，化疗成为晚期胃癌患者主要治疗手段，具有杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞增殖作用，可控制病情进展、延长生存期。但此类药物不良反应较多，影响患者疗效及生活质量。甲磺酸阿帕替尼属于小分子抗血管生成靶向药物，抗肿瘤活性较强，在三线及以上化疗失败的晚期胃癌患者中具有一定疗效，受到临床关注。为此，本研究尝试探讨甲磺酸阿帕替尼联合化疗的应用效果，旨在为临床提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南省肿瘤医院2015年7月至2017年10月收治的晚期胃癌患者52例，按照随机抽签法分为2组，每组26例。单纯化疗组：男15例，女11例；年龄45～76(59.17±6.22)岁；临床分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期9例，Ⅳ期6例。联合组：男14例，女12例；年龄46～75(60.41±5.74)岁；临床分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期10例，Ⅳ期7例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经获得医院伦理委员会的审核批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：证实为晚期胃癌；预计生存期>3个月；患者及家属均知情，签订知情同意书。排除标准：肿瘤细胞侵及大血管者；心电图、血常规、肝肾功能检查明显异常者；伴有消化系统出血者；存在严重沟通障碍、精神疾病者；对本研究相关药物过敏者；合并其他恶性肿瘤疾病者；参与本研究前1个月接受化疗相关治疗者；伴有自身免疫性疾病、全身炎症性疾病、慢性感染疾病者。

1.3 治疗方法2组均给予维持正常血压、调节水电解质平衡、纠正酸碱紊乱等对症治疗。单纯化疗组采取化疗治疗：奥沙利铂(深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，规格：40 mg)130 mg/m2，静脉滴注，第1天；替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135，规格：每粒20 mg)40 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天。21 d为1个周期，持续治疗2个周期。联合组在单纯化疗组基础上，给予甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g)，0.5 g，餐后0.5 h口服，每天1次。21 d为1个周期，持续治疗2个周期。

1.4 血清肿瘤标志物水平检测抽取4 mL空腹静脉血，于4 ℃环境中静置1 h后进行离心处理(2 500 r/min，15 min)，取上清，选择全自动化学发光免疫分析仪采用化学发光法检测血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199水平。

1.5 观察指标根据实体瘤疗效评价标准比较评价2组近期疗效。完全缓解(CR)：肿瘤病灶完全消失，维持时间>4周；部分缓解(PR)：肿瘤病灶体积缩小>30%，维持时间>4周；稳定(SD)：介于PR、进展(PD)之间；PD：肿瘤病灶体积增加>20%。以PR+CR计算总有效率。治疗前、治疗2个周期后采用KPS评分比较观察2组患者的生活质量，得分越高，则表明生存质量越好。比较观察治疗前、治疗2个周期后血清CA199、CA125、CEA水平。比较观察2组患者不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较联合组总有效率为69.23%(18/26)，较单纯化疗组的38.46%(10/26)高(χ2=4.952，P=0.026)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 n(%)

2.2 2组KPS评分比较治疗2个周期后，联合组KPS评分为(79.05±2.52)分，较单纯化疗组的(76.88±2.39)分高(t=3.186，P=0.003)。见表2。

表2 2组KPS评分比较 分

2.3 2组血清肿瘤标志物水平比较治疗2个周期后，联合组血清CA199、CA125、CEA水平分别为(15.04±2.65)u/mL、(33.05±5.16)μg/L、(16.21±3.95)u/mL，较单纯化疗组的(32.29±4.52)u/mL、(55.27±6.03)μg/L、(33.72±4.28)u/mL低(t=16.787，P<0.001；t=14.276，P<0.001；t=15.330，P<0.001)。见表3。

表3 2组血清肿瘤标志物水平比较

2.4 2组不良反应发生情况比较联合组不良反应发生率为23.08%(6/26)，较单纯化疗组的42.31%(11/26)低，但差异无统计学意义(χ2=2.185，P=0.139)。见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较 n(%)

3 讨论

胃癌是全球范围内最常见恶性肿瘤疾病之一，发病率较高，防治形势极为严峻[2]。同时，相关数据统计显示，所有胃癌患者中50%以上就诊时已进展至晚期[3]。目前，化疗是晚期胃癌患者的主要治疗方法。其中，奥沙利铂联合替吉奥化疗方案较为常用，前者具有极强肿瘤细胞杀伤力，其作用机制是加快烷化结合物释放，导致肿瘤细胞DNA遭到破坏，从而抑制肿瘤细胞合成、复制，最终达到消灭肿瘤细胞的目的；后者属于晚期胃癌一线化疗药物，可通过促进形成5-氟尿嘧啶，起到持续定点杀伤、杀灭肿瘤细胞作用[4]。但化疗可导致多种不良反应，加之部分患者因肿瘤细胞对化疗药物敏感度低，从而极易导致疗效欠佳或化疗失败等不良结局。因此，临床应探索更为有效、安全的治疗方案及药物，以强化疗效，改善生存质量，延长生存期。

近年来，临床逐渐重视蛋白质组学、基因组学、分子生物学等在恶性肿瘤疾病治疗研究中的应用价值，研制出一系列分子靶向药物。甲磺酸阿帕替尼是由我国研发的晚期胃癌口服小分子抗血管生成靶向药物，在化疗失败晚期胃癌患者中具有一定疗效，并取得生存获益。朱华云等[5]的研究中针对晚期胃癌患者在化疗基础上联合应用甲磺酸阿帕替尼治疗，其疗效得到显著提高。本研究发现，联合组总有效率高于单纯化疗组，可见晚期胃癌患者应用甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗可显著提高近期疗效。甲磺酸阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长受体-2酪氨酸激酶抑制剂，与替吉奥胶囊等化疗药物相比，靶向性强、抗肿瘤作用显著，且安全性高，其主要作用机制是通过与受体细胞内酪氨酸激酶竞争性结合，有效阻断血管内皮生长因子信号传递，从而抑制形成肿瘤血管，促使肿瘤细胞加速凋亡，还可对肿瘤细胞内线粒体正常功能产生干扰作用，进一步加快肿瘤细胞凋亡[6-7]。本研究还表明，治疗2个周期后，联合组KPS评分高于单纯化疗组，可见联合治疗可明显改善患者生活质量。此外，多种肿瘤标志物在胃癌发生、进展过程中异常表达，对提示病情进展具有重要作用。其中，血清CA125、CEA、CA199是临床常用的肿瘤标志物，可有效反映恶性肿瘤疾病病情程度[8-10]。本研究数据显示，治疗2个周期后，联合组血清CA125、CEA、CA199水平明显低于单纯化疗组，提示两者联合可通过减轻病情程度降低血清肿瘤标志物水平。本研究还发现，甲磺酸阿帕替尼联合化疗并未增加不良反应。

综上所述，晚期胃癌患者应用甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗，近期疗效较高，并显著改善生活质量，明显降低血清肿瘤标志物水平，且不增加不良反应，值得临床推广应用。