不同部位胆管癌患者术后生存的影响因素分析

谢伟选，柏杨，方征，朱庆洲，罗昆仑，

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院肝胆外科，江苏无锡214044；2.安徽医科大学无锡临床学院肝胆外科，江苏 无锡214044）

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 是肝胆系统第二大肿瘤，约占胃肠肿瘤的3%[1]。该疾病起病较为隐匿、多无明显症状，早期诊断率较低，多数患者因无痛性黄疸、皮肤瘙痒及消瘦就诊时已为晚期，预后较差[2]。CCA 起源于胆系上皮，根据其解剖和细胞来源可分为两大类：肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）和肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA）[3-4]。后者可进一步区分为肝门部胆管癌 （hilar cholangiocarcinoma，hCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。iCCA 和hCCA 之间的解剖边界由二级胆管形成的，而胆囊管汇入胆总管处则是hCCA 和dCCA 之间的解剖界限[5]。hCCA 约占60%，dCCA 占30%，iCCA 占6%~10%[3]。虽 然CCA 通常被认为是高度恶性和不良预后，但由于早期诊断和治疗方法的改进，在过去几年里，患者生存率已经有所提高。有文献[6-8]报道iCCA、hCCA 和dCCA 根治术后5年生存率分别为17%~48%、22%~60%和27%~62%。为探讨不同部位来源CCA 预后的影响因素，本研究选取iCCA、hCCA和dCCA 患者进行随访，对影响CCA 预后相关因素进行分析，并探讨各因素之间的关联，旨在为CCA 手术预后评价提供参考，并为CCA 术前和术后治疗策略的选择提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源

回顾性分析2011年1月—2020年3月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院肝胆外科经影像学诊断为CCA 且接受手术治疗，术后病理确诊为CCA 的133例患者病例资料。纳入标准：⑴患者术前接受CT、 MRI 或磁共振胰胆管成像（MRCP）检查，行手术治疗且有CCA 病理诊断依据；⑵患者一般资料及随访信息齐全的病例。排除标准：⑴外院手术或不适合手术患者，以及未取得病理标本的CCA；⑵排除胆囊癌、混合型CCA 及无法明确来源的壶腹部癌和胰头癌；⑶随访中发生非肿瘤相关死亡；⑷排除术前信息不全或者随访资料不全的病例。所有患者术前均签署手术知情同意书。

1.2 手术方法

所有手术均由技术成熟的同一手术团队完成，iCCA 手术方式主要为部分肝叶切除，对单发病灶、无镜下血管侵犯地进行淋巴结清扫。hCCA 手术方式均为胆管联合肝叶切除+区域淋巴结清扫，部分患者进行了血管切除重建。dCCA 手术方式为单纯胆管中段癌切除术+胰十二指肠切除术+胆肠吻合术+区域淋巴结清扫，具体的治疗方案依据肿瘤的侵犯情况及患者一般情况决定。

1.3 观察指标

收集患者的基本信息、实验室检查、治疗过程、手术记录、病理报告等可能对预后产生影响的因素，主要包括性别、年龄、合并基础疾病情况、既往胆道手术史、术前血清白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶时间、肿瘤指标水平（包括CA19-9、CEA、CA125 等）、术前Child-Pugh分级、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、淋巴转移情况、门静脉侵犯情况及手术方式等因素。

1.4 随访

随访通过电话随访及门诊随访的方式进行，随访截止日期为2022年3月10 日，最短随访时间3个月，最长随访时间60个月，平均随访时间18个月，主要随访内容是患者术后存活时间以及具体死亡原因，生存时间为患者手术日期到随访截止时间或死亡时间，以月为单位计算。由于各种原因导致与患者及家属失去联系则定义为失访。

1.5 统计学处理

采用SPSS 16.0 软件进行数据处理，对患者年龄、性别、合并基础疾病、胆管结石、胆道既往手术史、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、肿瘤直径大小、是否R0切除，是否侵犯门静脉，术前TBIL 水平、术前肿瘤指标水平（包括CA19-9、CEA、CA125 等）、术前Child-Pugh 分级、手术方式等进行分析，采用Kaplan-Meier 法评估生存时间，采用对数秩检验（Log-rank）进行组间生存比较。用多变量比例风险回归模型（Cox 模型）进行对单因素分析中具有统计学意义的变量多因素分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

本研究回顾性分析172例CCA 且接受手术患者，其中iCCA 患者81例，hCCA 患者36例，dCCA患者55例，排除围手术期因术后并发症死亡21例，失访18例，最终纳入133例，其中男71例，女62例；年龄39~89 岁，平均年龄60.88 岁。包括iCCA 患者58例，hCCA 患 者30例，dCCA 患 者45例。3 组 不同部位CCA 患者的基本临床病理资料见表1。

表1 不同部位CCA的临床及病理特征Table 1 Clinicopathologic characteristics of CCA in different sites

2.2 影响iCCA患者生存的因素分析

iCCA 患者术后1、2、3、5年的生存率分别为41.38%、22.41%、8.62%、3.45%。单因素分析显示，iCCA 术后预后情况与患者合并胆道结石、术前ALB 水平、凝血酶时间、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分级、肿块最大直径、是否R0切除、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度有关（均P<0.05），而与年龄、性别、合并高血压、糖尿病、肝炎、肝硬化、既往胆道手术史、术前TBIL 水平等因素无关（均P>0.05）（表2）。多因素分析显示，术前ALB 水平、凝血酶时间、术前CA19-9 水平、术前Child-Pugh 分级、肿块最大直径以及是否行R0切除是iCCA 术后预后的独立影响因素（均P<0.05）（表3）。

表2 iCCA患者预后的单因素分析（n=58）Table 2 Univariate analysis of prognosis of iCCA patients(n=58)

表3 iCCA患者生存时间的多因素分析Table 3 Multifactorial analysis of survival time of patients with iCCA

2.3 影响hCCA患者生存的因素分析

hCCA 患者术后1、2、3、5年的生存率分别为43.33%、20.0%、6.67%、3.33%。单因素分析显示，hCCA 患者术后预后情况与患者术前CEA 水平、是否R0切除、肿块最大直径、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、是否侵犯门静脉有关（均P<0.05），而与年龄、性别、合并高血压、糖尿病、肝炎、肝硬化、胆道结石、既往胆道手术史、术前TBIL水平、ALB 水平、凝血酶时间、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分级等因素无关（均P>0.05）（表4）。多因素分析显示，是否R0切除、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、是否侵犯门静脉以及肿块最大直径是hCCA 术后预后的独立影响因素（均P<0.05）（表5）。

表4 hCCA预后的单因素分析（n=30）Table 4 Univariate analysis of prognosis of hCCA(n=30)

表5 hCCA患者生存时间的多因素分析Table 5 Multifactorial analysis of survival time of patients with hCCA

2.4 影响dCCA患者生存的因素分析

dCCA 患者术后1、2、3、5年的生存率分别为62.22%、31.11%、17.78%、14.29%。单因素分析显示，dCCA 术后预后情况与患者淋巴结转移情况、肿瘤分化程度有关（均P<0.05），而与年龄、性别、合并高血压、糖尿病、肝炎、肝硬化、胆道结石、既往胆道手术史、术前TBIL 水平、ALB 水平、凝血酶时间、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分级、是否R0切除及肿块最大直径等因素无关（均P>0.05）（表6）。多因素分析显示，淋巴结转移情况、肿瘤分化程度以及是否R0切除是dCCA 患者术后预后的独立影响因素（均P<0.05）（表7）。

表6 dCCA预后的单因素分析（n=45）Table 6 Univariate analysis of the prognosis of dCCA(n=45)

表7 dCCA患者生存时间的多因素分析Table 7 Multifactorial analysis of survival time in patients with dCCA

2.5 不同部位CCA预后对比

iCCA 患者术后的生存时间与hCCA 患者、dCCA 患者术后生存时间差异无统计学意义（P=0.875，P=0.261），hCCA 患者与dCCA 患者术后生存时间差异无统计学意义（P=0.499）。但dCCA 患者术后生存时间要比iCCA 和hCCA 患者术后生存时间更长（图1）。

图1 不同部位CCA患者生存曲线Figure 1 Survival curves of patients with CCA in different sites

3 讨 论

近年来，世界范围内CCA 发病率呈上升趋势[9]，美国30年间CCA 发病率增长了165%[10]，在其他国家如英国、日本也有相似的报道[11]。在全球范围内研究，发现iCCA 的病死率不断上升，其中可能原因是对疾病分类更细致，但也可能是其他危险因素的增加所致[12]。iCCA 是一种原发性CCA，主要起源于包括二级胆管在内的胆管末梢侧，虽然其发病率仅占肝原发恶性肿瘤的5%~10%，但是5年生存率只有10%~49%，且预后较差[13-14]。如果不能施行根治手术，肝移植也是CCA患者的另一选择，患者肝移植后5年生存率为51%[15]。hCCA 是指原发于肝总管与肝左、右管起始部之间的CCA，主要侵犯肝总管、肝总管分叉部及左、右肝管，是发病率最高的胆道恶性肿瘤（占50%~60%）[16]。对hCCA 患者而言，手术预后较差，5年生存率为10%[17]。文献[18-19]报道，有36%~50.2%的患者在手术探查时不能被完整切除，不能切除的原因可能是发生远处转移或有其他并发症的存在。dCCA 是一种比较罕见的消化道肿瘤，多沿着胆管壁扩散生长，根治性胰十二指肠切除术成为目前可能治愈该病的唯一手段。有文献[20-21]报道，手术切除后的5年生存率和中位生存时间分别为24%~44%和20.5~38个月。以上文献报道表明CCA 患者总体预后不良，需要进一步了解CCA 患者术后预后不良因素，从而延长患者生存时间。但是，由于不同个体CCA 的发病特点存在差异，对预后的影响也不尽相同。

国内外关于CCA 预后影响因素的报道较多，有文献[22]报道认为患者年龄、肿瘤直径大小、术前CEA 水平、CA19-9 水平、ALB 水平、TBIL、肿瘤多灶性、肿瘤分化程度、肿瘤侵犯肝外组织、淋巴结转移都是肝门部或肝内胆管癌预后的独立影响因素。本研究共纳入133例行CCA 手术患者，其中iCCA58例，患者术后1、2、3、5年的生存率分别为41.38%、22.41%、8.62%、3.45%。有研究[23]显示，iCCA 患者术后生存期影响因素包括切缘状态、肿瘤直径大小、肿瘤多灶性、淋巴管浸润等，这其中，淋巴结转移是影响预后的最重要独立危险因素。但是，iCCA 患者是否需要常规行区域淋巴结清扫，存在较大的争议，黄徐建等[24]研究显示，淋巴结清扫对临床淋巴结阴性iCCA 患者预后无明显改善，且延长了患者住院时间，应该谨慎决定是否常规行区域淋巴结清扫。同时，周伟平等[25]研究指出，虽然国际上有指南明确表明，iCCA 患者需要常规行区域淋巴结清扫，但由于现有的一些研究数据存在较大的偏倚，目前实验数据大多采用回顾性研究，需要结合多中心、大样本的前瞻性研究才能获得更真实、更可靠的结论。本研究通过单因素分析得出iCCA 术后预后情况与患者合并胆道结石、术前ALB 水平、凝血酶时间、CEA、CA125、CA19-9、Child-Pugh 分级、肿块最大直径、是否R0切除、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度有关，多因素分析得出iCCA 术后预后情况与患者术前ALB 水平、凝血酶时间、术前CA19-9 水平、术前Child-Pugh 分级、肿块最大直径以及是否R0切除有关。本研究hCCA 共30例，患者术后1、2、 3、 5年的生存率分别为43.33%、 20.0%、6.67%、3.33%。有文献报道[26-27]，手术边缘状态是影响hCCA 术后生存期最重要的因素，与边缘阴性患者相比，边缘阳性患者的生存率显著降低，R0切除患者的5年生存率为27%~45%，而R1/R2切除患者的5年生存率为0~23%。Poruk 等[28-29]研究显示，hCCA 的不良预后还与区域淋巴结转移、肿瘤侵犯深度和肿瘤分化程度等有关。hCCA 与iCCA 和dCCA 相比，具有更多的侵袭性肿瘤特征（血管浸润和淋巴结转移的频率更高），且根治性切除后远期预后较差[30]。本研究通过单因素分析得出hCCA术后预后情况与患者术前CEA 水平、是否R0切除、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、肿块最大直径、是否侵犯门静脉有关。多因素分析得出hCCA 术后预后情况与患者是否R0切除、淋巴结转移情况、肿瘤分化程度、是否侵犯门静脉以及肿块最大直径等因素有关。这与以上国内外研究者的结论相一致。本研究选取的dCCA 共45例患者，术后1、2、 3、 5年的生存率分别为62.22%、 31.11%、17.78%、14.29%。有文献[31-32]报道，dCCA 预后影响因素可能是切缘状态（R1或R2）、淋巴结转移情况、肿瘤大小>2 cm、肿瘤分化程度、淋巴管浸润、神经周围浸润、胰腺浸润和肿瘤浸润深度。本研究通过单因素分析得出dCCA 术后预后情况与患者淋巴结转移情况、肿瘤分化程度有关。多因素分析显示，dCCA 术后预后情况与患者淋巴结转移情况、肿瘤分化程度以及是否行R0切除等因素有关。肿瘤标记物表达水平的监测对术后预后评价有一定作用[28, 33]。本研究经过多重分析得出手术切缘是3 种CCA 的预后共同影响因素。这与Ramacciato 等[22, 34]研究结果相一致，他们认为CCA术后生存时间依赖于局部廓清（R0或R1切除），R0切除和肿瘤分化良好是术后患者生存期提高的独立影响因素。

综上所述，CCA 患者总体预后不良，由于不同个体CCA 的发病特点存在差异，对预后的影响也不尽相同。其中，术前ALB 水平、凝血酶时间、CA19-9 水平、Child-Pugh 分级、肿瘤最大直径及是否R0切除是影响iCCA 患者术后预后的独立危险因素。淋巴结转移情况、是否R0切除、肿瘤分化程度、是否侵犯门静脉及肿瘤最大直径是影响hCCA患者术后预后的独立危险因素。淋巴结转移情况、肿瘤分化程度及是否R0切除是影响dCCA 患者术后预后的独立危险因素。通过这些因素能较好地预测患者预后风险，进一步完善临床上对CCA 患者分层标准，优化CCA 患者术前术后治疗方案，延长患者生存时间。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。