纳武利尤单抗相关结肠炎文献病例分析

夏小玉

0 引言

纳武利尤单抗(Nivolumab，Nivo)是一种人源性IgG4抗程序性细胞死亡1受体(Programmed cell death 1，PD-1)的单克隆抗体[1]，属于免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICI)，是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，已被证实能提高肿瘤患者的生存率。ICI在增强T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的同时，可诱使机体产生免疫相关不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)，包括结肠炎[2]。为了解Nivo致结肠炎的临床特点，本研究查阅国内外相关的案例报道并进行回顾性分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源 中文以“纳武利尤单抗”“结肠炎”“腹泻”“欧狄沃”，英文以“Nivolumab”“opdivo”“colitis”和“diarrhea”为检索词，检索 PubMed、中国知网数据库和万方数据库。检索时间为从建库至 2021年8月，收集国内外公开发表的关于纳武利尤单抗导致结肠炎的个案报道。逐篇查阅原文，排除综述、临床试验，剔除重复报道、非中英文语种及临床信息资料不全的文献。

1.2 方法 采用文献回顾的方法，搜集、记录患者性别和年龄、用药原因、Nivo用药情况(剂量、周期、是否与伊匹单抗(Ipilimumab，Ipi)联用、不良反应发生时间、患者是否住院治疗、不良反应表现、处理措施、患者预后情况以及是否继续用药等有效信息，进行统计分析。

2 结果

2.1 患者一般资料 共收集到符合纳入标准的文献23篇[3-25]，其中英文文献21篇[3-23]，中文文献2篇[24-25]，纳入Nivo相关结肠炎患者31例，其主要临床资料见表1。

31例患者中，男22例，女9例；年龄42～82岁，平均63岁；原发疾病为肺癌13例，黑色素瘤10例，膀胱癌、前列腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、食管癌、喉癌、咽癌、结肠癌各1例；既往有肠道疾病病史4例。

2.2 用药情况 Nivo单药治疗者24例，Nivo联合Ipi治疗者7例。Nivo单次剂量为1～3 mg/kg或130～480 mg，每14天1次，20例；每21天1次，6例，先Ipi+Nivo(每21天1次)，4次后再Nivo(每14天1次)1例。见表1。

2.3 发生情况

2.3.1 发生时间 Nivo相关结肠炎出现的时间跨度较大，从用药后1个周期至70个周期，中位发生时间为5周期。Nivo+Ipi联合治疗结肠炎发病时间早于Nivo单药治疗，联合治疗结肠炎平均发生时间为5.83周期，Nivo单药治疗结肠炎平均发生时间为10.25周期(表1)，30例发生在Nivo治疗过程中，1例(例28)发生在停止Nivo治疗5个月后。

2.3.2 临床表现 所有患者均在出现腹泻症状就诊，多为住院治疗(21例，67.7%)，腹泻等级多为3级(19例，61.3%)，13例C反应蛋白有明显升高，合并艰难梭状芽孢杆菌感染1例(例1)。结肠镜检查结果见表2，表现为广泛结肠受累16例，乙状结肠及左侧结肠受累各6例。黏膜病变类型既可表现为弥漫性，也可表现为散在，以弥漫性为主(24例)。内镜下可见包括红色、水肿的黏膜，黏膜渗出物增多，正常血管缺失，颗粒状黏膜伴或不伴侵蚀或溃疡，这些发现类似于溃疡性结肠炎，其中15例有黏膜溃疡。组织病理学特征包括淋巴浆细胞浸润(26例)和形成隐窝脓肿(13例)，其中8例伴有隐窝凋亡改变。见表2。

2.3.3 治疗和转归 发生结肠炎后，31例患者均停止Nivo治疗，最初接受糖皮质激素治疗29例，接受5-氨基水杨酸类制剂治疗2例。7例患者对糖皮质激素不敏感：4例患者接受英夫利西单抗(Infliximab,IFX)治疗(例3,4,17,23)；另外2例患者对英夫利西单抗也无反应，1例对维多珠单抗有反应(例2)，另1例对口服环孢霉素有反应(例6)；1例出现结肠穿孔实施回肠造口术(例27)。当类固醇逐渐减少或停止使用时，8例患者复发(例5、11、12、18、21、22、26、29)，通过静脉注射糖皮质激素、英夫利西单抗、口服美沙拉嗪等治疗后成功恢复。所有患者经治疗均好转或治愈。3例患者(例6、20、25)重新使用Nivo，2例结肠炎复发(例6、25)，1例出现新发irAE(例20)。见表2。

表2 Nivo相关结肠炎患者的内窥镜和组织学特征以及治疗结果

3 讨论

免疫介导的结肠炎(Immune-mediated colitis,IMC)是ICI常见的不良反应之一，Nivo所致IMC的发生率为1.4%，其中3级及以上IMC发生率为0.9%，此外，Nivo联合Ipi治疗可增加IMC的发生率，发生率为13.6%，3 级及以上的发生率为9.4%[26]。本研究结果显示，31例Nivo相关IMC毒性反应患者中，3级腹泻占61.3%，单药发生率高于联用。考虑与本研究纳入的联合治疗案例较少有关。腹泻、腹痛、恶心和呕吐是IMC最常见的症状[26]。Nivo所致结肠炎症状中位出现时间为2～4个月,最多2年[27]。Wang等[28]通过分析发现，腹泻/结肠炎的平均发病时间为治疗开始后5～10周，但发病时间可以有很大的不同，可出现在第一个剂量之后和其他时间，甚至在治疗中断后出现。本研究结果显示，Nivo相关结肠炎发生在1～70个周期，中位输注5周期，30例发生在Nivo治疗过程中，1例(例28)发生在停止Nivo治疗5个月后，提示Nivo所致结肠炎的潜伏期可能更长，停用Nivo的患者也应警惕结肠炎的发生。抗PD-1及联合Ipi治疗相关结肠炎患者常住院，但死亡率低，在较年轻患者中更常见(平均年龄62.3岁)[29]。本研究中，患者的平均年龄为63岁，67.7%住院治疗,0例死亡，符合上述研究结果。此外，大多数IMC发生在黑色素瘤和肺癌患者中，男性多于女性，Nivo+Ipi联合治疗发生IMC时间早于Nivo单药治疗，与Huang等[30]研究相一致。

虽然IMC的确切病理生理机制尚不明确，但T细胞的过度增殖、活化和淋巴细胞浸润是其机制之一[31]。CD8+T细胞出现在抗PD-1诱导的结肠炎中[27]。例19、例 20伴有CD8+细胞和T-bet+细胞大量浸润，辅助性T细胞应答占优势，与Nivo导致IMC发生的机制有关。IMC危险因素包括联合Ipi和Nivo治疗、自身免疫性疾病史、非甾体类抗炎药物的使用、肠道微生物组成和患有黑色素瘤[27,31-32]，临床应用过程中应注意这些因素，警惕IMC的发生。

结肠镜检查是IMC诊断的金标准[31]，发病后7 d内行结肠镜检查的患者，症状持续时间和激素治疗时间均较短[27]，组织病理学表现广泛，包括上皮内中性粒细胞的存在、隐窝变形、隐窝炎、隐窝脓肿、淋巴浆细胞增多、溃疡和凋亡小体[33]，病变以弥漫性、连续性为主，淋巴细胞和浆细胞浸润最为常见[34]。谭蓓等[35]回顾性分析发现IMC患者以广泛结肠型为主，内镜下表现均为弥漫性、连续性病变。内镜下多表现为黏膜糜烂或溃疡形成。日本一项回顾性研究亦表明,IMC为弥漫性，镜下出现类似溃疡性结肠炎的血管丢失、红斑、糜烂或溃疡，活检可见炎症浸润、隐窝炎、隐窝脓肿及细胞凋亡[36]。本文研究结果与国内外文献所述相一致。

《中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》指出,在确认是否存在艰难梭菌感染后，糖皮质激素是治疗2级及以上IMC的首选用药，效果不佳时考虑同时加用抗肿瘤坏死因子α(英夫利西单抗)治疗[37]。本文31例IMC 患者中除例8、例24外，治疗方案与指南推荐的治疗方案相符。Burla等[38]研究认为，浸润黏膜下层的深层组织学性溃疡是激素难治性疾病的潜在预测标志，可能需要早期和积极应用英夫利西单抗。多中心回顾性分析显示，IMC患者中，使用英夫利西单抗的患者与未使用者在恢复时间上有显著性差异[39]。安德森癌症中心对接受免疫抑制疗法(英夫利西单抗或维多珠单抗)的IMC的患者进行回顾性研究,亦发现在IMC早期引入免疫抑制疗法，即不等待患者对激素的反应，可显著改善IMC病程、疗效和预后[40]。本研究显示，对于激素和英夫利西单抗治疗失败的患者，可用维多珠单抗、环孢素、美沙拉嗪等进行治疗。Nivo所致结肠炎与溃疡性结肠炎的内镜特征相似，美沙拉嗪可减轻IMC症状的严重程度，可用于轻症和维持治疗[10,13,41]。在症状已解决或改善到1级时，抗PD-1抑制剂通常可作为单药恢复治疗，但重启后IMC有再复发风险，初始IMC症状持续时间较长及结肠镜炎症倾向于增加IMC复发的风险[42]。本文中,3例(镜下均有炎症倾向)患者再次应用Nivo治疗，2例复发IMC，新发irAE 1例，与文献所述相一致。Abu-Sbeih 等[40]发现,接受3次或更多剂量的免疫抑制疗法治疗后，复发率较低。最近的一项研究表明，重启后，同时使用抗肿瘤坏死因子α和ICI是安全的，无IMC复发[43]。

总之，Nivo相关结肠炎不良反应应引起临床重视，对患者做好用药教育，密切监测是否出现腹泻的异常症状，若有不适，应立即就诊。