30家医疗机构儿科用药临时调配现状的调查与思考

宋子扬，关玮伟，梅 冬，王晓玲

0 引言

当前儿童适宜药品短缺，在临床通常通过药品切分、研磨等操作进行药品的临时调配，以满足患儿用药需求。现阶段常用的分剂量方法，在调配过程中不添加辅料，拆分后药品直接服用，存在诸多隐患，如剂量准确性难以保证、破坏药物剂型、影响药物理化性质、长期从事磨粉分包的职业风险、剩余药品资源浪费及环境污染问题等。因此，有必要规范临时调配，保证儿童用药安全、准确。

为全面了解国内医疗机构住院患儿临床用药分剂量调配现状，由首都医科大学附属北京儿童医院组织开展了全国30家医疗机构住院药房相关调查，了解国内儿科拆分使用药品品种以及国内外适宜剂型上市情况，为完善我国儿童药品个性化调剂药学服务、建立个性化调剂监管体系奠定基础。

1 对象与方法

1.1 调查对象 调查对象为儿童专科医院、妇幼医院以及综合医院的儿科住院药房，调查表发放对象为各单位病房药房药品调配负责人。

1.2 调查方法

1.2.1 调查形式 本项调查以调查表格形式进行，各单位自愿参与，所有调查数据均由课题组进行整理核查，并对漏项、错填等进行追访确认和校正，经核实无误后，进行数据统计分析。

1.2.2 调查内容 收集各参与单位2019年12月的住院药房儿童用药医嘱数据，统计需要分剂量使用的药品名称、规格、剂型，国内外适宜剂型上市情况(截止至2021年1月)。

2 结果

2.1 参与单位 本次调查共回收来自20个省/直辖市/自治区的30家医疗单位的问卷，按区域划分后，各医疗单位所在省/直辖市/自治区分布见表1。

表1 参与单位分布

2.2 分剂量调配药品分类 对30家单位分剂量使用药品进行数据汇总去重，共303个药品品种，去除21种中药成方，依据2015版《临床用药须知》药品分类进行分类整理，共有282个药品品种，16类药品存在分剂量调配现象，药品分类及品种数见表2，其中消化系统用药、抗感染药物、神经系统用药、心血管系统用药品种数较多，品种数量和品规数量占比达10%以上，此外可见抗肿瘤药物、精神药物这类需特殊管理的药物需要分剂量调配。

表2 30家医疗机构分剂量使用药品分类与数量

2.3 分剂量调配药品剂型 根据《药典》(2020年版)第四部中制剂通则的剂型分类，30家医疗机构分剂量使用药品剂型分布如表3所示。分剂量使用药品剂型主要为片剂和胶囊剂，此外，颗粒剂、散剂、分散片等适宜剂型因规格不适宜需拆分使用。

表3 30家医疗机构分剂量使用药品剂型分布

2.4 特殊剂型分剂量使用 拆分使用的药品中包括少量缓释、肠溶剂，共计31个品规，详见表4。通过查阅药品说明书(截至2021年1月)，其中14种药品未注明是否可掰开或打开、研磨后服用，13种药品明确注明应整片/粒吞服，有2种药物可沿刻痕掰开使用，2种药物在说明书中标注“对于吞咽困难，可分散于水或果汁中服用”。

表4 拆分使用的特殊剂型以及相关使用说明标注情况

2.5 国外已上市适宜剂型对比 根据《新编药物学》(第18版)按照形态分类将剂型分为固体/半固体剂型(干混悬剂、颗粒剂、散剂、干糖浆剂)和液体/半液体剂型(混悬液、糖浆剂、溶液剂等)，查询国家药品监督管理局网站以及中国儿童用药数据库(截至2021年1月数据)，剔除143种已批准药品，共有139种药品在国内无适宜剂型，查询以上药品在日本、美国、欧盟上市情况，共有58种药品在国外有适宜剂型批准生产，见表5。81种药品国内外均无适宜剂型。

表5 日本、美国、欧盟已上市适宜剂型对比

2.6 30家医院分剂量最频繁药品品种 统计30家医院药品分剂量医嘱条目数，数量最多的前10位药品见表6，用于心血管系统疾病药品较多，如螺内酯、呋塞米、氢氯噻嗪、卡托普利、阿司匹林。

表6 30家医院拆分使用药品品种及常用规格

3 讨论

3.1 根据需要，优先选择儿童适宜剂型 儿童期处于不断生长发育的动态变化过程中，药物在儿童体内的药代动力学过程随着生长发育而有所变化，使儿童期不同阶段用药的适宜剂型不同，每一种剂型都需要各种不同的规格或剂量可调[1]。

欧洲药品管理局(The European Medicines Agency，EMA)曾发布《儿童适宜剂型推荐》[2]，2岁以下儿童更适宜液体剂型，2～6岁儿童吞咽片剂或胶囊的能力差异较大，虽然EMA建议6岁以下儿童使用片剂的大小不宜超过5 mm[3]，但对于多数儿童来说，这个大小吞咽起来仍比较困难[4]，仍需考虑选择易于吞咽的剂型。基于以上两点，药物在使用时应该更易于吞服且可以更方便地调整剂量。

调查发现有部分缓释、肠溶剂型拆分使用，研究显示，缓释药品切分后溶出度增加[5]。一项针对医务人员关于剂型因素的知识水平调研发现，医务人员存在剂型相关知识不足的问题，剂型因素是药学服务的一个盲点[6]。在临床用药过程中，应加强相关培训，医师在选择药物时，应注重药品剂型的选择，同时有多种剂型时，根据患者病情、用药需求，优先选择儿童适宜剂型；如果无适宜剂型，必须拆分使用，应避免肠溶、缓控释剂型。

3.2 关注颗粒剂、散剂等剂型的分剂量使用 颗粒剂、散剂等剂型可灵活调整用量，溶解后易于吞服，适合儿童使用，调查发现，这类剂型存在分剂量使用情况。此类剂型可溶解后抽取相应体积溶液服用，但是需要护理人员操作给药，加大工作量；同时，溶解后药品缺乏稳定性依据，剩余药液丢弃造成药品浪费。实际工作中药房的分剂量调配服务多聚焦于片剂、胶囊，目前尚未广泛开展颗粒剂、散剂等剂型的分剂量调配，药房如何能高效精准地分剂量调配此类剂型，也逐渐引起重视。

在日本，儿童常用剂型为液体、粉末或颗粒剂，且药品分剂量调配问题也很普遍，药房大多配备全自动粉剂分包机用于此类剂型的分装[7]，可显著提高粉状制剂分剂量的准确性和效率[8]。我院已引进并正在进行设备软件平台与管理平台的建设，拟探索采用全自动粉剂分包机进行临时调配的标准操作规程和质量标准，为分包机的临床应用提供理论依据。

3.3 探索药品大包装流通路径 我国药品多为小包装，调配前需打开药品包装，取出药品再进行手工调配，或者使用自动分包机调配，增加药师工作量，同时增加药品成本，造成资源浪费[9]。在日本，已上市大包装药品，如螺内酯片(200片/盒)，螺内酯细颗粒剂(100 g/瓶)，对于吞咽困难或剂量极低的患者，根据处方，药师使用螺内酯细粒添加乳糖调配药品，满足患者个体化用药需求。此外，为解决儿童适宜药品缺乏的问题，日本医疗机构可使用“原末”，即未加入添加剂的产品，配置院内制剂[10]。通过研究日本院内制剂监管、使用、配置等措施，我国学者提出使用原料药加工后的稳定形式，即“药物中间产品”，参考医疗机构制剂监管模式，配置医疗机构制剂[11]。片剂、颗粒剂等剂型的药品大包装，或“药物中间产品”的流通使用形式，可减少包装成本，同时省去拆包装步骤，简化配置流程，尤其适合儿科医院住院药房药品调配。大包装药品仅改变药品的装量，从技术角度并无难度；对于“药物中间产品”，我国并无明确定义说明具体的加工程度以及使用范围，需要进一步研究和探索其在医院流通使用的可行性、质量标准、采购途径、产品定价等。

3.4 规范药品临时调配管理，满足个体用药需求 随着工业化发展，商业化药品主导了药物市场，药品制剂调配在世界范围内都出现了萎缩，但是儿童年龄跨度大，一种规格或剂型的药品无法满足所有年龄段患儿的用药需求[12]。当适宜上市药物不可获得时，国外，如美国、英国等，通过临时调配来满足患者个体需求。为保障其安全性，相关部门建立了完善的管理体系，如美国药典795，专门针对非无菌制剂的调配进行了规范[13]，同时，ASHP也颁布了相关指南[14]，细化临时调配的标准和要求，此外与之配套的操作手册，如《Extemporaneous Formulations》、《Pediatric Drug Formulation》，详述了原料、辅料用量、效期、储存、调配流程等内容；欧洲药品质量管理局、英国国家卫生研究院对药品临时调配的原则和技术进行了规范；日本《小儿药物疗法》中，药师可根据医师处方调配临时制剂，这些经验为儿童分剂量标准操作流程的制定提供了依据。药品调配专用辅料方面，国外已上市口服调味混悬剂、溶液剂等多种类型的临时调配载药介质，调配便捷且便于服用。

我国现有分剂量方法主要为切分和磨粉分包，对于1/2、1/4拆分剂量，可使用药片分割器，对于更小剂量，则需磨粉后称量调配。给药剂量不准确是儿童用药错误的常见原因之一[15]，多个研究显示，现有手工分剂量调配的剂量准确性较低，分剂量规格越小，剂量越不准确，专业药师甚至有一定工作经验的药师其分剂量准确率亦不能保证[16-20]。此外，药物切分或研磨后，其理化性质可发生改变，包括溶出度改变[5,21]；药品暴露量变化[22-23]、药品切分研磨后储存不当导致微生物污染等[24]。目前，相关法律法规未明确服务标准，相关卫生要求、操作流程、人员培训、原辅料审评审批及使用等环节尚无监管、执行的规定，需要相关管理部门、企业及医院等多方协作，健全监管制度，规范药品分剂量调配，弥补在监管、服务、配套产品研发的空缺。

通过本调查，课题组初步筛选出81种国内外无适宜剂型药品，必要时只能通过临时调配满足患者用药需求，结合各单位拆分使用最多的药品品种，其中卡托普利、氯苯那敏、氢氯噻嗪在临床用药过程中拆分使用频繁，且目前无适宜剂型可替代，除规范临时调配外，对于临床需求较大的品种规格，应呼吁鼓励研发生产。

本次调研仅针对住院药房药品分剂量问题，由于门诊、住院患者用药情况有所差异，所以调研中的药品品种可能不够全面；此外，本次调研未通过实验分析温度、湿度、光照及微生物、重量差异等因素对分剂量药品质量的影响，未对药品质量进行对比与评价。

不同年龄段儿童特点不同，用药剂量有差异，儿童缺乏适宜药品规格剂型，导致儿童临床用药分剂量现象普遍存在，亟需从剂型合理使用、大包装药品流通使用、引入自动化设备、研发专用辅料、建立调配质量标准等多个环节，建立完善的药品分剂量调配监管制度和服务标准，通过政府、企业及医院等多方协作，推动药品分剂量调配标准化、规范化，保障儿童用药安全、准确、便捷。