扶正养荣膏对非霍奇金淋巴瘤化疗后白细胞减少的临床观察

段赟 郭炳涛 夏小军 马骏 崔杰 姜俊峰 王玉虹 连粉红 彭小娟 雷旭东 任德祥

1.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000

目前，化疗在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）治疗中仍处主导地位。化疗后骨髓抑制较为突出的为白细胞减少、免疫功能下降，极易延误化疗进程或导致患者出现严重复杂感染而死亡［1］。临床常用的有重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）、升白药物、激素等，但存在较多的局限性，如疗效欠稳定、不良反应较多等。课题组采用自拟扶正养荣膏防治NHL化疗后白细胞减少，取得了满意疗效。

1 资料与方法

1.1 病例资料 纳入的244例NHL病例均来源于2017年7月至2020年12月，甘肃省肿瘤医院中西医结合血液病科住院治疗患者，采用随机分组的方法分对照组和观察组各122例。所有病例均符合《中国淋巴瘤诊治专家共识（2016年版）》［2］中关于NHL的诊断标准，并经病理活检确诊。本研究经伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 疾病诊断标准。参照《中国淋巴瘤诊治专家共识（2016年版）》［2］相关疾病诊断标准进行NHL的诊断和Ann Arbor临床分期。

1.2.2 中医辨证分型标准。中医证候诊断标准参考2002年发布的《中药新药临床研究指导原则》［3］（试行）中的“气虚证”“血虚证”辨证标准拟定：①主症：神疲乏力，气短懒言，面色萎黄；②次症：头昏眼花，自汗，心悸失眠。具备主症3项和次症1项，结合舌、脉象特点（舌淡苔薄白或腻，脉细弱或沉细）即可确定为“气血两虚证”。

1.3 纳排标准

1.3.1 纳入标准。①符合NHL的诊断标准；②年龄18～70岁；③KPS评分≥60分；④预计生存期≥3个月；⑤化疗前WBC≥4.0×109/L；⑥中医辨证为气血两虚证；⑦无合并其他系统严重疾病史。

1.3.2 排除标准。①不符合纳入标准；②中枢或骨髓受侵者；③妊娠或哺乳期妇女；④合并精神病患者；⑤既往化疗依从性差者。

1.4 方法 根据患者病理亚型、临床分期、治疗后评估结果及患者体质状况，按CSCO指南淋巴瘤推荐可选择：一线方案如R±CHOP、CVP，或R±miniCHOP、CVP等；二线及后线方案R±EPOCH、GDP、DHAP、ICE，或R-mini EPOCH、GDP、DHAP、ICE等。对照组仅给予化疗或免疫化疗。观察组在对照组基础上，给予扶正养荣膏（甘肃省肿瘤医院提供）口服，20g/次，2次/d，21d为1个疗程，共1疗程。治疗期间，两组均可给予同样的对症及支持治疗，如输注血制品、使用重组人粒细胞集落因子（rhG-CSF），以及镇痛、止吐及抗感染等。WBC计数降低2.0×109/L或NEUT#计数降低1.0×109/L时使用rhG-CSF2.5μg/（kg·d），如WBC计数增高至4.0×109/L以上则停用；Hb低于60g/L时，可输注悬浮红细胞；PLT计数低于20×109/L或PLT低并出血倾向者，输注血小板。治疗期间禁止使用其他具有升白细胞作用西药或中药制剂。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效性指标。①两组患者化疗后WBC计数减少的情况；②中医证候疗效；③观察周期内rhG-CSF使用情况；④后续化疗按时进行率。

1.5.2 安全性指标。不良事件发生率、程度与类型；生命体征、肝肾功能等安全性指标。

1.5.3 疗效评价标准。①白细胞（含中性粒细胞）减少分级标准：参照《血液病诊断及疗效标准》［4］（第3版）及WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应的表现及分度标准［5］，进行白细胞（含中性粒细胞）减少分级评价；②中医证候疗效：中医证候疗效参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》［3］（试行）进行中医证候疗效判定；③中医证候分级标准：中医证候分级标准参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》［3］（试行）制订。关于白细胞减少症的临床指导原则及1986年版《中医虚证辨证参考标准》［6］，并结合临床实践，拟定中医证候量化标准；④两组后续化疗按时进行率：依据第21天（即下周期化疗首日）患者的白细胞分度情况、辅助检查及体能状况等，综合判断是否可行下周期的化疗。统计两组可按时化疗病例数，并比较两组病例按时化疗进行率（按时化疗进行率=实际按时可接受化疗病例数÷全部应该按时化疗病例数×100%）。

1.6 统计学方法 采用SPSS17.0统计分析软件处理。计量资料数据以（±s）表示，采用t检验。计数资料以（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 因对照组4例，观察组2例未完成化疗而提前退出，实际对照组118例，观察组120例。两组患者一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 一般资料基线比较［例（%）］

2.2 两组外周血WBC及NEUT#计数下降程度比较化疗后第11天，两组患者的WBC、NEUT#计数下降最低水平，且观察组下降程度轻于对照组（P＜0.05）。化疗后第16天，两组患者的WBC、NEUT#计数均呈上升趋势，其中，观察组的上升程度明显高于对照组（P＜0.05）。化疗后第21天，两组患者的WBC、NEUT#较前明显上升，观察组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组外周血WBC和NEUT#的减少发生率比较对照组化疗后WBC、NEUT#计数减少发生率分别为65.25%、61.86%；观察组分别为43.33%、46.17%，两组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组化疗后WBC、NEUT#减少程度及发生率比较（例）

2.4 中医证候疗效比较 对照组中医证候疗效总有效率为67.80%，观察组总有效率为89.17%，两组总有效率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表2两组患者治疗前后外周血WBC及NEUT#计数比较

表4 两组中医证候疗效比较（例）

2.5 两组rhG-CSF使用情况比较 试验周期内对照组患者使用rhG-CSF 55人，占46.61%；观察组患者使用37人，占30.83%。两组rhG-CSF使用率比较，差异具有统计学意义（χ2=6.245，P=0.012）。

2.6 两组后续化疗按时进行率 对照组下一周期可按时化率为83.90%（99/118），观察组为95.0%（114/120）。两组按时化疗率比较，差异具有统计学意义（χ2=7.800 P=0.005）。

2.7 安全性评价 本研究4例患者共计发生4次不良反应。其中，对照组3例主要表现为发热、腹泻、胃脘不适；对照组1例主要表现为发热。对症处理后，不良反应消失。

3 讨论

恶性淋巴瘤（malignant lymphome，ML）亦称淋巴瘤，是发生于淋巴结和（或）结外淋巴组织的肿瘤［1］。数据调查显示，2009年我国恶性淋巴瘤发病率为6.68/10万，占全部癌症发病率的2.34%，男性高于女性［8］。在我国，NHL约占90%，HL占淋巴瘤的9%～10%，我国淋巴瘤的死亡率约为1.5/10万，且发病率有逐年上升趋势［9］。目前，化疗在NHL治疗中仍处主导地位。化疗过程中，会因破坏了骨髓造血及外周血细胞凋亡的平衡，出现急性骨髓抑制。较为突出的为白细胞减少、免疫功能下降，极易延误化疗进程，甚至导致患者出现严重复杂感染而死亡［1］。目前，现代医学还缺乏行之有效的防治NHL化疗后白细胞减少发生的药物。

NHL化疗后外周血白细胞减少属于祖国医学“虚损”“血虚”范畴。化疗后白细胞减少大致可以分为气虚型、气血两虚型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型。治疗初期，气血两虚型是NHL化疗后白细胞减少最常见的证候；治疗末期以肝肾阴虚型多见。然而，在中医在NHL临床研究方面，仍存在辨证分型标准不统一，前瞻性的临床试验存在明显的方法问题，组方用药的药理机制实验研究尚不多不透等不足。因此，发挥中医药优势，探索能够防止或延缓化疗后白细胞下降的有效方法或药物，以期能为患者提供更多的治疗选择与保障。

NHL化疗后外周血白细胞减少的形成机制主要为“药毒”进入体内，直中骨髓，或损及肾之阴阳，肾精不足，精不生髓，髓不化血；或为药毒败伤脾胃，运化无权，气血生化乏源等所致。气血虚弱为其主要病机特点，病位在气血，与脾、肾亏虚关系密切，故益气养血兼顾培补脾肾乃是常法。

扶正养荣膏的使用已有30多年的工作基础，在临床实践中多次优化组方、精确剂量，改进剂型，从最初汤剂到胶囊剂的应用，最终确定剂型为膏方，从而克服了传统汤剂煎煮、携带不便以及口服胶囊剂胃肠道刺激性大的缺点。该制剂具有补气养血之功效，主要用于治疗和预防恶性淋巴癌、多发性骨髓癌、白血病及各类实体肿瘤放化疗后血细胞减少或骨髓抑制、治疗和预防因放化疗引起的免疫功能低下等。方中重用黄芪直补胸中大气，使气旺而血生；当归补血和营，与黄芪共为君药。阿胶、山茱萸补血益髓；党参、山药健脾益气，四药相合共助君药补气以养血，是为臣药。茯苓、炒白术、砂仁醒脾和胃，防止滋补太过阻碍运化；川芎、鸡血藤养血又兼祛瘀，意在推陈出新；菟丝子、桂枝温阳和脉，使气血运行不息，以上七味共为佐药。另以炙甘草调和诸药，为使药。全方兼顾气血两虚之源头，融入健脾补肾药于一体；又少佐活血和脉、行气利湿药，使补而不滞、补而不腻。综观全方要义，符合NHL化疗后白细胞减少病机特点，故可达到预防和治疗的目的。

药效学研究结果表明［10］，扶正养荣膏对CTX致小鼠WBC减少症模型，可明显升高WBC计数、骨髓有核细胞数和骨髓DNA含量。扶正养荣膏对环磷酰胺所致小鼠骨髓造血功能和机体免疫功能低下，有明显增强骨髓造血功能和机体免疫功能的作用。

本研究提示，扶正养荣膏可降低NHL化疗后WBC、NEUT#计数减少的发生率和下降程度，而且还能促进骨髓造血功能较快恢复，从而达到防治NHL化疗后WBC减少的作用。此外，扶正养荣膏对改善NHL化疗后相关症状、减少重组人粒细胞刺激因子使用率及提高按时化疗进行率，均有很好的效果。在本研究实施期间，我们以扶正养荣方为基础方，去桂枝、川芎，加白芍、熟地、淫羊藿，衍生出“芪归益白方（暂定方剂名）”，主要用于脾肾两虚合并气血不足型非霍奇金淋巴瘤化疗后白细胞减少的防治。并指导研究生开展了一项“芪归益白方防治非霍奇金淋巴瘤化疗后白细胞减少症”的临床研究。该研究结果也显示芪归益白方防治脾肾阳虚型NHL瘤化疗后白细胞减少症具有很好的作用。

综上所述，扶正养荣膏具有明显的防治气血两虚型NHL化疗后白细胞减少的作用；加之制剂本身具有制备工艺相对简单、口服依从性好、便于携带、保存时间较长等特点与优势，值得临床大力推广应用。