早期联合降脂对超高危动脉粥样硬化性心血管病患者近期血脂达标率的影响

周 磊，郭 悦，张庆全，鄢 华，朱汉东

（武汉亚洲心脏病医院心内科，武汉 430022）

目前，心血管疾病仍然是全球范围内导致死亡的主要原因，动脉粥样硬化性心血管疾病（ath⁃erosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）作为最常见的心血管疾病，其发病率、病死率均较高［1］。血脂异常尤其是血清低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）浓度升高是导致ASCVD 发生、发展的关键因素。研究显示，降低血清LDL-C 浓度与心血管病死率降低相关，并且对于基线LDL-C 浓度较高的患者获益可能更大［2-3］。现有国内、外指南一致强调LDL-C 仍然为主要调脂干预靶点。然而，我国LDL-C 的达标情况不容乐观，通过强化降脂（主要是LDL-C）治疗减少心血管事件发生有着极大的改善空间［4］。早期强化降脂治疗，可以帮助ASCVD 患者血脂早期达标，并可以改善预后［5-6］。多项研究显示PSCK9抑制剂可有效降低LDL-C 浓度，与他汀类药物联用时，LDL-C 浓度进一步降低，从而降低不良心血管事件风险［7-10］。影响治疗率和LDL-C 达标率的因素较多，主要包括医务工作者对降脂策略的重视、理解程度，患者的依从性，医疗资源可及性和医疗保障政策等多个方面。早期联合降脂可以帮助患者血脂达标，从而可能提高患者的依从性。本文通过真实世界观察性研究探讨早期联合（标准降脂治疗基础上加用PSCK9 抑制剂）对极高危ASCVD 患者近期血脂达标率的影响，旨在为临床血脂管理策略探索新道路，早期快速血脂达标。

1 资料和方法

1.1 一般资料

连续选取2019年8月至12月武汉亚洲心脏病医院就诊的120例极高危ASCVD患者作为研究对象。其中女75例，男45例，年龄为（55.69±11.70）岁。纳入标准：（1）年龄18～80 岁。（2）超高危ASCVD 患者参照2018 年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）超高危ASCVD 诊断标准［11］，多起主要ASCVD事件或一起主要ASCVD 事件和合并多种高危情况。严重主要ASCVD 事件病史包括近期发生急性冠状动脉综合征，有心肌梗死、缺血性脑卒中、症状性外周动脉疾病病史。高危情况主要包括糖尿病、原发性高血压（高血压）、年龄≥65岁、家族性高胆固醇血症、既往冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉血管介入治疗、吸烟、最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C 仍≥2.6 mmol/L 等。（3）经规范化治疗后按医嘱随访，且临床资料完整。排除标准：（1）年龄＜18 周岁；（2）曾应用依洛尤单抗过敏的患者；（3）严重肝、肾功能不全或心力衰竭。本研究经过亚洲心脏病医院伦理委员会批准（批准号：2019-P008）。

1.2 研究方法

对入选的极高危ASCVD 患者，根据用药方案不同分为对照组和观察组。其中对照组给予标准剂量他汀类药物或者标准剂量他汀类药物+依折麦布治疗，观察组在标准剂量他汀类药物或者在标准剂量他汀类药物+依折麦布的基础上单次加用PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液（瑞百安，美国Amgen 公司，规格为1 mL：140 mg）治疗。同期予以抗血小板聚集、抗凝、降压、降糖、血运重建等治疗。对患者进行短期随访后复查血脂指标，比较患者用药前、后血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein choles⁃terol，HDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）的浓度变化情况。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0 统计软件进行分析。计量资料以（）表示，采用t检验；偏态计量资料以［M（P25～P75）］表示采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用［n（%）］表示，采取卡方（χ2）检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和观察组患者基线资料的比较

对照组和观察组患者性别、年龄、体质量指数、合并内科疾病、既往降脂史、基础血脂、降脂方案及随访时间等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 观察组及对照组基线资料的比较［n=60，n（%）,］

表1 观察组及对照组基线资料的比较［n=60，n（%）,］

2.2 两组患者随访期间不良反应及不良事件比较

两组患者随访期间均无肝功能异常、肌酶增高等其他不良反应发生；随访期间两组患者均无主要不良心血管事件发生。

2.3 两组患者近期达标率比较

中位随访35 d 复查患者的血脂浓度。观察组血清TC、LDL-C 及non-HDL 浓度显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清TC、LDL-C 及non-HDL 浓度的降幅显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组的LDL-C≤1.4 mmol/L达标率（43.3%）显著高于对照组（1.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组的LDL-C≤1.8 mmol/L达标率（61.7%）显著高于对照组（13.3%），差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者下降幅度≥50%的达标率（66.7%）显著高于对照组（28.3%），差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2 和图1。

表2 实验组及对照组患者近期达标率的比较［n=60，n（%），］

表2 实验组及对照组患者近期达标率的比较［n=60，n（%），］

图1 对照组和实验组患者血脂达标率的比较

3 讨论

血脂异常是ASCVD 患者心血管事件发生的主要危险因素，降低血清LDL-C 浓度则是预防ASCVD 患者再发事件的核心。然而，我国血脂管理现状却不理想，血脂达标率低、治疗依从性差。早期、快速血脂达标对于心血管疾病的防治具有重要意义。

国外研究显示，即使在心血管事件后能较好地依从他汀类药物治疗，欧洲患者仅1/5 能够达到LDL-C＜1.8 mmol/L的降脂目标［12］。在我国ASCVD高风险人群，93.2%的人群没有达到降低LDL 的目标（LDL-C＜1.8 mmol/L），并且仅有14.5%的人群得到了治疗［13］。现有证据表明，在他汀类药物治疗的基础上添加PCSK9 抑制剂可显著降低血清LDL-C 浓度，改善心血管疾病患者的预后［10］。FOURIER 研究力证PCSK9 抑制剂依洛尤单抗可大幅度降低LDL-C 浓度，在平均2.2 年的随访期间心血管事件风险显著降低，且证实风险更高的患者获益更多［14］。目前，国内真实世界应用PCSK9抑制剂依洛尤单抗的数据较少，尤其是早期联合应用PCSK9 抑制剂的研究。

本研究入选的人群中尽管部分患者（约47.5%）既往予以降脂药物治疗，仍然存在治疗力度不够，达标率严重不足的问题。其中标准剂量他汀类药物治疗人群约占75%，标准剂量他汀类药物治疗基础上联用依折麦布治疗的人群约占25%。本研究对60例超高危ASCVD 患者在他汀类药物或他汀类药物+依折麦布基础上早期联合应用依洛尤单抗，中位随访35 d，结果发现，联合应用依洛尤单抗显著降低超高危ASCVD 患者血清TC、LDL-C 及non-HDL 浓度；对于超高危ASCVD 患者标准降脂治疗近期LDL-C≤1.4 mmol/L 的比例处于较低水平（仅为1.7%），但是在他汀类药物或者他汀类药物+依折麦布基础单次应用依洛尤单抗可使43.3%的超高危ASCVD 患者近期、快速血脂达标（LDLC≤1.4 mmol/L）的达标率高达61.7%。本研究中，治疗后患者血清TG 和HDL-C 浓度虽有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）。分析原因，尽管予以强化降脂治疗，患者的饮食未控制可能会影响血清TG 或HDL-C 浓度。国内王晶等［15］对20例极高危ASCVD 患者在他汀类药物治疗基础上加用每2 周1 次的PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液，4 周后10例患者LDL-C≤1.4 mmol/L 的达标率为50%。由此可见，联合降脂效果亦十分显著，能够促使血脂早期达标。本研究中入选的研究对象均无肝功能异常、肌酶增高等其他不良反应及主要不良心血管事件发生，可见早期联合应用PCSK9抑制剂降脂策略是可行的。然而，本研究中早期、单次联合PCSK9 抑制剂降脂策略近期达标率很可观，但这种好的效果会持续多长时间尚需进一步研究。此外，单次或者按需使用的策略值得进一步研究。

本研究存在的局限性：（1）本研究是单中心的观察性研究，可能存在选择偏倚；（2）研究组仅早期单次注射PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液，并未坚持每2 周一次的治疗推荐；（3）本研究样本量偏少，观察时间短，可能无法显示显著获益。因此，本研究结论能否适用所有患者，尚需要大规模、多中心、长程、随机试验深入研究。

综上，早期联合应用PCSK9 抑制剂依洛尤单抗注射液可帮助极高危ASCVD 患者血清LDL-C浓度早期、快速达标。他汀类药物联合其他降脂药物的治疗策略或将成为趋势，而新的降脂方案的实施能否使患者获益尚需进一步验证。随着人们进一步探索使用新型降脂治疗策略的同时，还需要评估其相对成本效益。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。