新型口服抗凝药与华法林治疗非瓣膜性房颤合并糖尿病患者的安全性与有效性的Meta分析

史金平，张琰，王皎，唐亚娟，王立珍，路小寒

（西安国际医学中心医院药学部，西安710100）

非瓣膜性房颤是指除瓣膜疾病外的其他因素导致心房由规则有序的电生理活动转变为快速无序的颤动波，其最常见的表现是持续性心律失常。有研究显示，我国房颤的发病率为0.77%，其导致的全身栓塞性疾病和缺血性脑卒中是非瓣膜性房颤患者致死和致残的首要原因［1］。新型口服抗凝药（NOACs）是维生素K拮抗剂（VKAs）的替代品，预防房颤（AF）患者卒中的疗效优于华法林，近年来已成为首选药物［2］。但其在糖尿病、冠心病等房颤高危因素人群中的安全性与有效性是否优于华法林，仍有待进一步验证。本文利用Meta分析的方法，从多项前瞻性研究中提取数据，扩大样本量，进一步评价新型口服抗凝药与华法林治疗非瓣膜性房颤合并糖尿病患者的安全性与有效性，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 ①纳入的文献均为国内外已经公开发表的新型口服抗凝药与华法林治疗非瓣膜性房颤合并糖尿病的随机对照试验（RCT）；②研究对象符合非瓣膜性房颤和糖尿病的诊断标准。③治疗组采用新型口服抗凝药（NOACs）治疗，对照组采用华法林治疗；④主要结局指标为卒中及全身血管栓塞发生率、颅内出血发生率、大出血发生率、总出血发生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率，其中大出血的评价标准参照国际血栓和止血协会（ISTH）的定义：急性或亚急性临床明显出血，并伴有以下一项或多项（血红蛋白水平下降≥2 g／dL；输注浓缩≥2 U的红细胞；致命或至少发生在颅内、脊髓内、眼内、心包内、关节内、肌肉或腹膜等关键部位之一的出血）。

1.1.2 文献的排除标准 ①患者临床资料不全的文献；②重复发表的文献；③综述性及经验总结性文献；④以动物为研究对象的文献；⑤个案报道类文献；⑥干预措施中未注明给药剂量的文献。

1.2 文献检索策略

采用“主题+关键词”的检索方式，以“（‘非维生素K拮抗剂口服抗凝药’OR‘新型口服抗凝药’OR‘利伐沙班’OR‘阿哌沙班’OR‘艾多沙班’OR‘达比加群酯’）AND‘房颤’AND‘糖尿病’”为中文检索策略，以“（‘Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant’OR‘New oral anticoagulants’OR‘Rivaroxaban’OR‘Apixaban’OR‘Edoxaban’OR‘dabigatran’ OR ‘Pradaxa’）AND ‘Atrial fibrillation’AND‘Diabetes mellitus’”为英文检索策略，所有数据库均检索建库之初至2022年1月1日发表的全部文献。

1.3 文献纳入及风险偏倚评价

1.3.1 依据制定的检索策略进行文献检索，获得的文献经Endnote软件去重后由两名研究人员依据文献纳入标准及排除标准独立交叉筛选符合本次研究的文献，两名研究员出现分歧时，由第三名研究员讨论裁决，然后制定基本信息数据表，提取所需数据。

1.3.2 由两位研究员依据Cochrane评价手册独立交叉的对纳入的文献进行偏倚风险评价，评价结果用“低风险”“高风险”“风险不明确”表示，两名研究员出现分歧时，由第三名研究员讨论裁决［3］。

1.4 统计学方法

采用统计软件RevMan 5.3对纳入文献进行Meta分析。卒中及全身血管栓塞发生率、颅内出血发生率、大出血发生率、总出血发生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率等二分类变量指标采用比值比（OR）及95%置信区间（CI）作为疗效分析统计量，采取I2检验进行异质性检验，如果P＞0．10或I2≤50%，说明研究之间异质性较小，用固定效应模型进行分析；若P≤0．10或I2＞50%，说明研究之间异质性较大，采用随机效应模型进行分析，并分析异质性的来源。

2 结 果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，检索数据库获得1 864篇文献，经过软件去重后得到1 412篇。阅读标题和摘要初筛后，共排除1 403篇后，剩余9篇，进行全文阅读，对三篇数据不完善且无法联系作者的文献进行排除后最终纳入6篇文献［4-9］，包含19 763名患者，具体流程如图1所示，各项研究基本信息如表1所示。

表1 纳入文献基本信息表

图1 文献检索流程图

2.2 偏倚风险评价

对纳入文献进行方法学质量评价，（1）是否随机分组：除陈建康［9］等人研究未描述随机方法，判定为“风险不清楚”外，其他研究均选用合理的随机方法，判定为“低风险”。（2）是否分配隐藏：除胡忠慧［8］、陈建康［9］等人研究未描述是否分配隐藏，判定为“风险不清楚”外，其他研究均判定为“低风险”。（3）患者、实施者和数据分析者是否采用盲法：除胡忠慧［8］、陈建康［9］等人研究未描述是否使用盲法，判定为“风险不清楚”外，其他研究均报道了双盲实验，判定为“低风险”（4）数据是否完整：所有研究均无数据缺失，判定为“低风险”（5）是否选择性报告结果：所有研究均未选择性报告结果，判定为“低风险”（6）所有研究均不存在其他偏倚来源，判定为“低风险”，结果详见图2。依据以上评价细则，纳入的所有研究中四篇研究［4-7］评价为“低风险”，两篇研究［8-9］评价为“中风险”，结果如图3所示。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性指标 纳入的文献中5篇研究［4-7，9］报道了卒中及全身血管栓塞发生率，予以合并，异质性检验结果显示P＝0．79、I2＝0%，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型合并。结果提示OR＝0．79，95%CI（0．68～0．92），P＜0.01，表明新型口服抗凝药在预防房颤合并糖尿病患者卒中及全身血管栓塞方面的疗效显著优于华法林，结果如图4所示。

图4 新型口服抗凝药预防房颤合并糖尿病患者卒中及全身血管栓塞效果的Meta分析

纳入的文献中4篇研究［4-7］报道了心血管疾病死亡率，予以合并，异质性检验结果显示P＝0．69、I2＝0%，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型合并。结果提示OR＝0．86，95%CI（0．77～0．96），P＜0.01，表明新型口服抗凝药在降低房颤合并糖尿病患者心血管事件死亡率方面的疗效显著优于华法林，结果如图5所示。

图5 新型口服抗凝药预防房颤合并糖尿病患者心血管事件死亡效果的Meta分析

纳入的文献中3篇研究［4-6］报道了全因死亡率，予以合并，异质性检验结果显示P＝0．77、I2＝0%，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型合并。结果提示OR＝0．87，95%CI（0．78～0．97），P＝0.02，表明新型口服抗凝药在降低房颤合并糖尿病患者全因死亡率方面的疗效优于华法林，结果如图6所示。

图6 新型口服抗凝药预防房颤合并糖尿病患者全因死亡效果的Meta分析

2.3.2 安全性指标 纳入的文献中4篇研究［4-7］报道了患者大出血发生率，予以合并，异质性检验结果显示P＜0．01、I2＝94%，提示各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型合并。结果提示OR＝0．69，95%CI（0．46～1．05），P＝0.08，表明与华法林相比，新型口服抗凝药在治疗过程中患者大出血发生率并无明显改变，结果如图7所示。

图7 新型口服抗凝药治疗房颤合并糖尿病患者大出血发生率的Meta分析

纳入的文献中5篇研究［4-8］报道了患者颅内出血发生率，予以合并，异质性检验结果显示P＝0．69、I2＝0%，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型合并。结果提示OR＝0．45，95%CI（0．34～0．59），P＝0.08，表明新型口服抗凝药在降低房颤合并糖尿病患者颅内出血发生率方面的疗效优于华法林，结果如图8所示。

图8 新型口服抗凝药治疗房颤合并糖尿病患者颅内出血发生率的Meta分析

纳入的文献中4篇研究［4-5，8-9］报道了患者总出血率，予以合并，异质性检验结果显示P＝0．25、I2＝27%，提示各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型合并。结果提示OR＝0．72，95%CI（0．66～0．78），P＜0.01，表明新型口服降糖药在降低房颤合并糖尿病患者总出血发生率方面的疗效优于华法林，结果如图9所示。

图9 新型口服抗凝药治疗房颤合并糖尿病患者总出血发生率的Meta分析

2.3.3 异质性分析 以患者大出血发生率为研究指标时，结果存在较大异质性P＜0．01、I2＝94%，逐篇排除纳入的研究，再排除RE-LY trial 2015［6］研究后，整体异质性明显降低（P＝0．11、I2＝55%），说明此研究是造成异质性的主要来源。阅读全文发现，此研究分为两个研究组，分别为达比加群150 mg bid和达比加群110 mg bid，在进行Meta分析时，为了方便数据处理，将两个对照组合二为一，可能造成了结果的异质性。

3 讨 论

近年来我国房颤发病率越来越高，相关调查显示2015年我国部分地区房颤发病率仅为0.74%，但截至2019年已高达1.6%，其导致的全身栓塞性疾病、缺血性脑卒中、心血管事件是患者致残或致死的主要原因。有研究显示房颤患者发生缺血性卒中的风险是非房颤患者的4～5倍、发生心肌梗死的风险是非房颤患者的2倍，同时房颤患者发生血栓栓塞性疾病的风险也大大增加，其中60%左右的患者需要外科手术治疗，而合并糖尿病、冠心病等高危因素的房颤患者，发生以上事件的风险更高［1，10-11］。

抗血栓治疗是非瓣膜性房颤患者至关重要的药物治疗方式，但抗栓药物的使用，使患者出血的风险大大增加，国内一项最新研究显示房颤患者因出血事件死亡者占总死亡人数的12.9%，因此平衡抗凝治疗的效果与风险、选择适宜的抗凝药物成为临床关注的重点［12］。

华法林是传统的维生素K拮抗剂口服抗凝药，广泛用于静脉血栓栓塞性疾病、非瓣膜性房颤的治疗，也用于关节置换手术、人工心脏瓣膜置换手术等外科术后静脉血栓栓塞性疾病的预防，但其治疗窗窄、患者个体差异大，其疗效不仅易受饮食和药物相互作用的干扰，也受患者服药依存性的影响［13-14］。利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯等非维生素K拮抗剂口服抗凝药是一类新型口服抗凝药（NOACs），与华法林相比，新型口服抗凝药起效快、半衰期长、受遗传因素以及食物或药物相互作用的影响较小、且用药期间无需监测凝血功能，患者服药依存性更佳，在国内外心房颤动指南中，代替华法林被列为预防房颤患者卒中的首选抗凝药物［15-16］。

本文通过对已发表的前瞻性研究进行荟萃分析，结果显示，与传统口服抗凝药华法林相比，新型口服抗凝药虽然在导致患者大出血事件发生率上无明显差异，但其不仅可显著降低非瓣膜性房颤合并糖尿病患者的卒中及全身血管栓塞发生率、心血管疾病死亡率、全因死亡率，预防有效性更佳，还可显著降低患者颅内出血发生率及总出血发生率，治疗安全性更佳。但本文仍存在许多不足：第一，缺乏大样本、多中心的中文研究；第二、纳入的结局指标中，大出血发生率包含了脑出血发生率，但两者结果矛盾，可能提示两类药物在导致其他部位出血方面存在统计学差异，但因原始研究分组不明确，无法按出血部位分类研究，尚需进一步验证。

作者贡献声明史金平负责数据处理、文章撰写；张琰负责研究设计、论文修改；王皎、唐亚娟、王立珍、路小寒负责文献查询、纳入与排除、质量评价

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突