右美托咪定复合罗哌卡因臂丛阻滞对肩关节镜手术后疼痛和炎症反应的影响

杜小丽 胡旭东 杨淑旋 张文礼 吴亚彬 邓 睿 黄泽棋 王晓斌 王 清

1南方医科大学附属佛山医院 广东佛山 528000；2西南医科大学附属医院 四川泸州 646000

肩关节镜手术的手术范围通常涉及整个肩部，单纯臂丛阻滞一般无法完成手术［1］，为了手术的实施方便，患者通常采用沙滩椅位，术中使用大量生理盐水进行高压冲洗，同时配合适度的控制性降压，来保证手术视野的清晰。但是关节腔加压冲洗可能盐水的的吸收，进而导致颈部组织水肿，压迫气管，导致呼吸道阻塞［2］。因此常选用全身麻醉，以保持呼吸道的安全。但是单纯采用全身麻醉实施肩关节镜手术，由于肩关节的神经支配丰富，术中应激反应强烈，所需的麻醉药用量大，同时术后疼痛明显，影响患者的术后的康复。因此，将臂丛阻滞与全身麻醉复合，可以减少麻醉药物的用量，缩短苏醒时间，减轻术后疼痛［3］。然而，由于单纯应用罗哌卡因臂丛阻滞的作用时间及其效果有限，需要进一步加以改进。右美托咪定是一种选择性α2受体激动剂［4］，研究发现，右美托咪定复合罗哌卡因在神经阻滞中能缩短感觉阻滞和运动阻滞起效时间，延长神经阻滞的作用时间，进而减轻患者术后疼痛，未发现明显的不良反应［4-7］。然而，将右美托咪定复合罗哌卡因臂丛阻滞联合全身麻醉用于肩关节镜手术的研究目前少见报道。

本研究选择接受肩关节镜手术的患者，将采用的全身麻醉复合罗哌卡因臂丛阻滞的麻醉方法改良，将右美托咪定和罗哌卡因联合用于臂丛阻滞中，观察其对肩关节镜手术患者围术期的循环功能、术后疼痛、术后睡眠质量和炎症反应的影响，为肩关节镜手术的麻醉方法提供选择的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2020年12月在南方医科大学附属佛山医院骨科接受择期肩关节镜手术患者44例，采用随机数字表法分为两组，对照组和观察组，每组22例。采用EXCL程序产生随机数字，按照奇数偶数进行分组。将分组的数字装入一个密封的信封里，在研究开始时开封并将患者进行入组。入选标准：年龄30～70岁；ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，无凝血功能异常，患肩袖损伤需在肩关节镜下行修复术。排除标准：患有严重的心、肺、肝等器质性疾病，控制不佳的高血压和糖尿病患者，严重的酸碱电解质平衡紊乱，具有各种免疫抑制剂和糖皮质激素使用史，术前存在感染可能影响血清的TNF-α和IL-6的测定水平，对罗哌卡因或右美托咪定过敏患者。本研究经南方医科大学附属佛山医院伦理委员会批准。术前患者本人及其家属签署书面麻醉知情同意书和研究知情同意书。

1.2 神经阻滞方法

于麻醉准备间，患者去枕平卧，肩部放置10 cm厚的布垫，头偏向健侧60度，充分暴露颈部。选用索诺声X-Port便携式彩色超声诊断仪，取高频超声探头，涂抹超声耦合剂，于锁骨上三横指水平，相当于环状软骨平面，将探头放于颈部三角处，调节探头部位和方向以及倾斜角度，获得颈内动脉和颈内静脉的横断面超声图像后，将探头沿水平线向外侧缓慢移动，依次获得前斜角肌和后斜角肌的回声信号，在两个斜角肌中寻找强回声信号，典型为上下排列的三个强回声信号，如“红绿灯样”。注意在胸锁乳突肌下方确认臂丛神经，固定超声探头。常规消毒铺巾，在超声探头外侧0.3～0.5 cm左右设为穿刺点，采用24 G超声专用针，保持进针方向与超声探头扫描图像在同一平面内。麻醉前，采用超声平面内穿刺技术，穿刺针尖到达臂丛周围，回抽无血液和脑脊液后，采用上中下的方向分次注射的方法，其中对照组注射0.35%罗哌卡因注射液（（批号：2022-10，进药注字，H20140763阿斯利康公司，瑞典）），观察组注射0.35%罗哌卡因20 ml（含1μg／kg右美托咪定注射液）（批号：21010572，国药准字，H202064170，江苏扬子江医药股份有限责任公司））。注射15 min后，采用针刺法和抬臂法观察神经阻滞效果，确定神经阻滞效果后，送入手术室实行全身麻醉。

1.3 麻醉方法

患者入手术室后采用生命体征监护仪（PHLIPS MX50，飞利浦中国医疗器械有限公司）监测无创血压（NBP）、心电图（ECG）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SPO2）和脑电双频指数（BIS），右侧颈内静脉穿刺管开放静脉通路，以6～8 ml／kg／h的速度静脉输注乳酸钠林格液（批号：120662206，国药准字H20033783浙江天瑞药业有限公司），面罩吸氧（5 L／min）3～5 min，麻醉诱导依次静脉注射枸橼酸舒芬太尼注射液0.2～0.3μg／kg（批号：91A11091，国药准字H200554171，宜昌人福药业有限责任公司），丙泊酚注射液2 mg／kg（批号2019-5，进口注册号H20140763阿斯利康公司，瑞典）、注射用顺苯磺酸阿曲库铵0.2 mg／kg（批号：H20060927，上药东英（江苏）药业有限责任公司）。采用盲法插入3＃或4＃喉罩（河南埃纳生医疗科技有限公司，豫械注准20172660881），连接DragerGS麻醉机行控制通气，采用压力控制通气模式，调节呼吸参数维持ETCO2在35～45 mmHg左右。麻醉维持采用吸入1.5%～3%七氟烷（批号：H20070172，上海恒瑞医药有限责任公司），调节七氟烷吸入浓度维持BIS值在40～60之间。间隔20～30 min静脉注射顺苯磺酸阿曲库铵0.05～0.1 mg／kg维持肌肉松弛，预计手术结束前30 min停止注射顺苯磺酸阿曲库铵。术中当发生平均血压比基线值下降30%，静脉注射麻黄碱10毫克（批号：190402，贝特制药有限公司）；当HR低于45次／分钟时，静脉注射阿托品0.5毫克（国药准字H4020324，河南润弘制药有限公司）。所有患者均在手术结束前20 min静脉注射托烷司琼2 mg（批号：2002261，北京华素制药有限公司）。当手术结束时，停止吸入七氟醚。带喉罩送入复苏室，当患者达到steward评分为4分时，拔出喉罩，吸氧观察30 min无特殊送回病房

1.4 观测指标

①一般情况：记录两组患者的年龄、性别、体重、ASA分级、术中输液量和手术时间等一般情况。②血流动力学：记录术前、手术开始10 min、手术1 h、拔出喉罩后10 min的患者的平均动脉压（MAP）和心率（HR）变化。③疼痛：采用视觉模拟评分（VAS）评估术后2 h、6 h、8 h、12 h、24 h患者的疼痛程度，由经过培训且并不知情研究方法的护士进行评估。④睡眠：采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）分别评估术前、术后1 d、2 d及7d的患者睡眠质量，18个条目组成7个成份，每个0～3分，总分21分，得分越高表示睡眠质量越差，PSQI＞7分为睡眠障碍，由经过培训且并不知情研究方法的护士进行评估。⑤应激反应指标：分别于术前、术后2 h、12 h、24 h于中心静脉导管采取静脉血，普通冰箱放置1～2 h后，以3 000 r／min离心处理15 min，提取血清，-30℃低温冰箱保存。采用酶联免疫法检测IL-6、TNF-α的水平。IL-6和TNF-α试剂盒购买于美国安达基因有限公司（IL-6：AD10759Hu；TNF-α：AD11069Hu）。酶联免疫检测仪（RJ17DG5033A）由北京中西华大科技有限公司提供，波长范围：400～750 mm，读数范围：0.000-4.000 Abs。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.3统计学软件进行统计处理。计量资料以（ˉx±s）表示，组内不同时点比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本的t检验。计数资料比较采用χ2检验。等级资料采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组患者的年龄、性别、体重、性别比、ASA分级、术中输液量、手术时间等一般情况差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组患者一般情况比较 （ˉx±s）

2.2 两组患者术后各时点VAS评分比较

两组患者术后2 h、24 h的VAS评分无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者术后6 h、8 h、12 h的VAS评分低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者术后各时点VAS评分比较 （ˉx±s）

2.3 两组患者MAP和HR比较

两组患者MAP和HR术前差别无统计学意义（P＜0.05）；两组患者MAP和HR的在术后开始10 min和1 h均低于术前，差异有统计学意义，（P＜0.05）；观察组患者MAP和HR在手术开始10 min、1 h和拔出喉罩后20 min均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者在不同时间点MAP，HR比较 （ˉx±s）

2.4 两组PSQI评分比较

两组患者术前PSQI评分差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，观察组术后1 d、2 d和7d的PSQI评分明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不同时点PSQI评分的比较 （ˉx±s）

2.5 两组患者术后IL-6和TNF-α水平变化

术后2 h、12 h、24 h两组患者的IL-6和TNF-α水平均高于术前（P＜0.05）；两组患者术前IL-6和TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05），术后2 h、12 h和24 h的IL-6和TNF-α水平观察组患者低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者术后IL-6和TNF-α水平变化 （ˉx±s，pg／ml）

3 讨论

罗哌卡因是一种长效局部麻醉药，由于其具有一定血管收缩作用，因此用于臂丛的作用时间较长［5］。但是其术后镇痛时间仍然有限，同时臂丛阻滞时，其支配肩关节的区域的神经传导功能最先恢复，患者常在术后6～12 h左右感受到疼痛，因此延长罗哌卡因的神经阻滞时间，进一步减轻术后疼痛，加快术后康复，具有重要的临床意义。虽然采用连续臂丛阻滞可以很好的解决这一问题，但连续臂丛阻滞需要特殊的装置，同时在颈部留置导管，影响患者的活动以及存在潜在的感染风险，导管也容易脱出导致镇痛失败。因此，较多的在研究集中在能够延长局部麻醉药的外周神经阻滞时间的辅助药物上。右美托咪定是一种高选择性α2受体激动剂，研究发现，其可以加强局部麻醉药的神经阻滞作用，不会引起外周神经的局部毒性反应，可安全与局部麻醉药联合应用于神经阻滞［6，8］。大量研究发现，右美托咪定与罗哌卡因联合行神经阻滞，能明显延长神经阻滞的作用时间［9-12］。另一方面，被臂丛周围的组织吸收的右美托咪定，通过血液循环到中枢神经系统，与丘脑的蓝斑核上的α2受体结合，发挥其中枢镇静和镇痛作用，从中枢水平加强神经阻滞的镇痛作用［4，13］。本研究结果发现，观察组术后6 h、8 h、12 h的VAS评分明显低于对照组，但术后2 h、24 h的VAS评分无统计学差异，提示右美托咪复合罗哌卡因的术后镇痛时间延长至6～12 h。

实施右美托咪定联合罗哌卡因神经阻滞的最大的顾虑是，右美托咪定是否会增加罗哌卡因的局部神经毒性反应。动物研究发现，罗哌卡因联合右美托咪定用于大鼠坐骨神经阻滞，不但延长了坐骨神经感觉和运动阻滞的持续时间，而且可降低Caspase-3依赖性的坐骨神经细胞凋亡，明显减轻了罗哌卡因诱导的局部神经毒性［9］。另外一项研究发现，于大鼠左侧坐骨神经，注射右美托咪定和（或罗哌卡因），结果联合罗哌卡因比单独使用罗哌卡因，具有更好和更强的感觉和运动阻滞效果，轴突和有髓纤维变性评分也低于单纯罗哌卡因，两组大鼠均无任何永久性神经功能缺损的表现，提示右美托咪定可以减轻罗哌卡因的神经毒性［10］，这个研究结果似乎支持罗哌卡因联合右美托咪定用于于神经阻滞技术的开展。在我们的临床研究中，在有限的样本量的前提下，未发现一例肢体感觉异常如麻木或运动异常延迟恢复的病例。

本研究还发现，应用右美托咪定后，术中的血压和心率均低于对照组，但均处于临床可以接受的范围，这有利于减少手术区域出血，提供良好的手术视野，维持血流动力学稳定，避免采用其他血管扩张剂用于控制性降压，尽管本研究中两组的手术出血量差异无统计学意义。该作用与其中枢性α2受体和外周轻微α1受体激动有关，导致了外周血管轻微的扩张，以及心率轻微降低。该作用与右美托咪定的给药剂量和速度有关［14-17］。本研究采用1μ／kg的右美托咪定，同时采用肌间沟路径，以本研究的设定标准，未发现低血压和心动过缓的病例。与Sun等［18］采用100μg的右美托咪定的研究结果不同。但是对存在窦性心动过缓及心脏传导阻滞的患者仍然应谨慎使用。最近一篇荟萃分析表明，右美托咪定联合罗哌卡因神经阻滞中最常报告的不良事件仍然是是心动过缓和低血压［19］。尽管该文认为，不同右美托咪定剂量和臂丛阻滞的入路，其心动过缓和低血压的发生率没有差异。然而，先前的荟萃分析表明，大于50μg右美托咪定的剂量导致心动过缓的风险更高［17］，结果不同的原因可能与不同研究的纳入标准和入选者的异质性相关［18］。

手术创伤和术后疼痛可导致急性炎症反应，释放炎症因子如IL-6和TNF-α等，后者过度释放加重术后镇痛，影响术后康复［19-20］。研究发现右美托咪定可保护巨噬细胞活力、抑制巨噬细胞过度激活释放炎症因子［21］，可通过降低肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的释放来减弱应激反应，抑制炎症因子如TNF-ɑ、IL-6的释放［22］。本研究发现，两组患者术后IL-6和TNF-α水平明显高于术前，提示机体的炎症反应明显，本研究还发现，观察组患者在术后各个时点的血IL-6和TNF-α水明显低于对照组，说明将右美托咪定与罗哌卡因联合应用于臂丛阻滞较单纯应用罗哌卡因能更好地抑制围术期炎症反应。最近的大鼠模型研究报道，与盐水治疗相比，高剂量的右美托咪定明显降低了出生后第14、18天和成年期老年大鼠臂丛神经中的IL-6和TNF-α水平［23］。在小儿的临床研究也证实了这一结果［23］，提示右美托咪定还通过其加强镇痛作用和延长神经阻滞时间来减轻炎症反应［24］，有利于患者的术后康复。

由于右美托咪定可激动中枢蓝斑核突触前和突触α2受体，产生类似自然睡眠的镇静作用。许多研究观察了右美托咪定对睡眠的影响。唐润栋等［25］于开放性腹部子宫切除术的患者采用多导睡眠图观察，发现右美托咪定明显改善睡眠效率指标和主观睡眠质量，同时术后6 h、24 h和48 h的VAS评分和舒芬太尼累积消耗量较低，疼痛缓解效果更好。Liu等［26］将右美托咪定用于老年全髋关节置换术的髂筋膜隔室阻滞，结果发现患者术后所有时间点的VAS评分均显着低于对照组，同时PSQI评分明显低于其他两组，而且术后的IL-1β，IL-6和C反应蛋白的血清水平均低于其他组。我们研究也证实了，采用右美托咪定联合罗哌卡因行臂丛神经阻滞，与对照组相比，术后1 d、2 d和7 d的PSQI明显降低，患者的睡眠质量改善。我们还发现，这种作用可以持续到术后7天。由于本研究是采用术前单次用药，其改善睡眠的作用时间明显长于其药理作用时间，可能与右美托咪定可以优化中枢睡眠调节系统有关。有学者将右美托咪定用于治疗15例慢性难治性的失眠，采用间断泵注，持续时间从几天到四个月不等，结果发现12例患者在治疗后立即出现睡眠质量改善，其中7例患者在随访中睡眠质量持续改善，证实了其远期效果［27］。有趣的是，采用右美托咪定浸泡鼻腔填塞物用于双侧鼻内窥镜手术患者，发现不仅能有效镇痛，还能改善术后睡眠质量［28］。并认为，与右美托咪定可产生类似自然睡眠的作用，促进非快速眼动（REM）期睡眠有关，同时其缓解疼痛的作用也与睡眠质量的的改善有关。因为研究发现，睡眠不良会导致患者对疼痛的敏感性增高，而严重的疼痛是睡眠不良的重要预测因素［28］。右美托咪定可以有效的减轻疼痛，打破这种恶性循环，促进睡眠质量的改善。再者，右美托咪定抑制炎症因子如TNF-ɑ、IL-6的作用也可能参与其睡眠的调节［29］。

总之，于行肩关节镜手术患者，采用右美托咪定复合罗哌卡因臂丛阻滞辅助全身麻醉，能提供较好的手术条件，减轻患者术后疼痛感，降低术后炎症反应，改善术后7天内的睡眠质量，有利于患者康复。