A型肉毒毒素联合磁刺激治疗脑卒中后上肢运动功能障碍疗效观察

郝淑芹，王亚辉，刘兆辉，赵保礼，张立庄，常丽静，邢 军，郭记宏

(河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031)

脑卒中是一种高发病率、高病死率、高致残率的常见疾病，且发病率呈逐年上升的趋势[1]。脑卒中后导致的肌张力增高、阵挛和肌肉强直，即肌痉挛，是患者康复治疗的一个难点，也是卒中后致残的主要原因[2-3]。目前，临床上常用于治疗痉挛的方法有药物治疗(如口服巴氯酚芬片等)、物理治疗(如牵伸技术)、外科手术治疗(如行神经阻滞术或选择性脊神经后根切断术等)，但治疗效果均不理想。严重的痉挛会阻碍患者肢体运动功能的恢复，有时会成为主要问题，如何合理、有效地缓解痉挛一直是临床迫切要解决的一个问题。A型肉毒毒素(botulinum toxin-A,BTX-A)是革兰阳性厌氧芽胞肉毒梭菌在繁殖过程中产生的一种外毒素，高度选择地抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，进而降低肌张力[4]。应用BTX-A注射来治疗肌肉痉挛是行之有效的方法，短期疗效肯定[5-6]。但其对乙酰胆碱量子性释放的阻滞作用是短暂、可逆的，一般持续3～6个月[7]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种通过电磁电转换直接作用于大脑皮质，产生系列生理生化改变的无痛无创的神经调控技术，已成为神经系统疾病康复治疗的研究热点。相关研究报道rTMS能够改善脑卒中患者运动功能[7-8]。本研究探讨BTX-A联合rTMS治疗是否能为脑卒中患者上肢运动功能障碍的康复治疗提供帮助，能否改善患者的神经功能缺损程度，探索脑卒中后上肢肌肉痉挛的最佳治疗方案，并探讨运动诱发电位能否作为脑卒中患者的康复治疗效果评测指标，为优化脑卒中康复策略提供理论依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[9]和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[10]中国脑卒中诊治指南中关于脑卒中的诊断标准，且经头颅CT或MRI确诊；②年龄25～70岁；③生命体征平稳48 h后，意识清楚，查体配合，病程0.5～3个月；④改良Ashworth最表(MAS)痉挛评定分级2级；⑤口服抗痉挛药物效果不理想或不良反应较大；⑥均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①颅内有金属或心脏置有起搏器者；②合并严重的心、肝、肾等重要脏器功能不全者，恶性肿瘤及癫痫者；③妊娠、哺乳或既往有注射BTX-A病史者；④严重失语、认知功能障碍，严重影响医患交流者。

1.3一般资料 选取2018年10月—2020年12月在河北医科大学第一医院神经内外科、康复医学科治疗的脑卒中患者120例，按随机数字表法将上述患者分为对照组、A型肉毒毒素组、重复经颅磁刺激组、联合组，每组30例。4组患者性别、年龄、病程、发病类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会审核批准(201803)。

表1 4组脑卒中患者一般资料比较

1.4治疗方法 4组患者均给予常规治疗，A型肉毒毒素组在常规治疗基础上给予BTX-A局部注射治疗，重复经颅磁刺激组在常规治疗基础上辅以rTMS治疗，联合组患者在常规治疗基础上同时辅以rTMS和BTX-A治疗。

1.4.1常规康复治疗 包括物理因子治疗，如普通针刺治疗；神经促进技术：如Bobath技术、PNF技术、Rood技术、Brunnstrom技术；牵伸技术、关节被动活动等。每日1次，每次训练45 min，每周治疗6 d，共治疗4周。

1.4.2BTX-A注射 靶肌肉选择原则:①根据肌张力障碍发生部位、肢体畸形、肌张力评估情况判定靶肌肉；②疼痛部位；③触摸局部肌肉痉挛或强直，超声下肌肉肥厚、增粗。通过肌电图(丹麦维迪公司)进行引导，在皮肤常规消毒后，采用绝缘针，后面连接注射器，缓慢插入目标肌肉，以明确痉挛明显的肌肉，按照《肉毒毒素治疗成人肢体肌痉挛中国指南(2015)》建议的评估和治疗方法、剂量及注射部位治疗，根据肌群大小及痉挛程度，每个肌群注射2～4个位点，每个位点注射BTX-A(衡力兰州生物制品研究所生产，每支含BTX-A 100 IU，注射前给予生理盐水稀释至40 IU/mL)5～10 IU，每个位点一般间隔2 cm，总量不超过300 IU。注射靶肌肉包括胸大肌、肱二头肌、肱肌、肱桡肌、桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、指浅屈肌、掌长肌、指深屈肌、拇长屈肌等。

1.4.3rTMS治疗 采用丹麦维迪公司MagPro X100磁刺激仪，采用标配的圆形线圈，脉冲磁场峰值强度为5T，刺激频率为1 Hz，强度为90%皮层静息运动阈值(RMT)，1 200个脉冲刺激，刺激部位为健侧脑初级运动皮质区(M1区)，每日1次，每次20 min，每周治疗6 d，共治疗4周。

1.5观察指标 ①神经功能缺损情况：采用美国国立卫生研究院卒中量表[11](NIHSS)对4组患者神经功能缺损情况进行评测，该量表包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、忽略症、言语以及构音障碍共11个方面，量表评分分值越高说明患者神经功能损伤越重。②肌张力：采用MAS量表评估患者肌张力情况。按照患者受累肢体被动活动时评定者感受到的阻力大小以及关节被动活动时出现阻力的时机分为6级: 0级，无肌张力增高，在整个运动范围内均无阻力；1级，肌张力略增加，被动活动患侧肢体时，在关节活动范围末呈现轻微的阻力；1+级，肌张力稍增加，在关节活动前50%范围内出现突然卡住，继续活动呈现最小阻力；2级，肌张力轻度增加，在被动活动患侧肢体时，在关节活动范围大部分内均有阻力，但仍可以活动；3级，肌张力中度增高，被动活动困难；4级，肌张力高度增加，被动屈伸时呈现僵直状态，不能活动，为了便于统计分析，将1+改为1.5。以上评定均由同一名过培训的医师进行评测。③上肢运动功能：采用Fugl-Meyer量表(FMA)[12]对患者的患侧上肢运动功能进行评定，包括上肢腱反射、共同运动、分离运动以及手的协调运动等，共33条，总分为66分，评分越高，运动功能越好。④日常生活能力：采用改良Barthel指数(MBI)评估患者生活能力[13]，该量表包括穿衣、洗澡、进食、转移、用厕、行走、大便控制、小便控制、上下楼梯、修饰10项内容，满分为100分，总分越高说明日常生活能力越强。⑤运动诱发电位(MEP)波幅及中枢运动传导时间(CMCT)：MEP检测采用丹麦维迪公司MagPro X100型磁刺激仪，选用维迪Keypoint肌电图仪同步记录。具体操作：患者采用仰卧位，全身自然放松；记录电极粘贴于患侧上肢拇短展肌肌腹部位，参考电极粘贴于拇短展肌肌腱处，地线电极粘贴于患侧前臂；于患侧MI区、C7棘突2个刺激点依次进行单次磁刺激，刺激强度为120% MT，MEP波幅取最高峰与最低峰之间的电位差，CMCT为皮层刺激引起的拇短展肌收缩潜伏期减去刺激C7引起的潜伏期。⑥记录4组不良反应发生情况。

2 结 果

2.14组患者治疗前后NIHSS评分、MAS评分比较 治疗前4组患者的NIHSS 评分、MAS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周、8周后，4组患者的NIHSS 评分、MAS评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且4组患者治疗8周后NIHSS评分均明显低于治疗4周后(P均<0.05)；MAS评分均有升高趋势，但与治疗4周后比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗4周后，A型肉毒毒素组、重复经颅磁刺激组、联合组NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，但均明显低于对照组(P均<0.05)；治疗8周后，重复经颅磁刺激组、联合组NIHSS评分均明显低于对照组和A型肉毒毒素组(P均<0.05)，且联合组明显低于重复经颅磁刺激组(P<0.05)。治疗4周和8周后，A型肉毒毒素组和联合组MAS评分均明显低于对照组和重复经颅磁刺激组(P均<0.05)，且联合组明显低于A型肉毒毒素组(P<0.05)。见表2。

表2 4组脑卒中患者治疗前后NIHSS评分、MAS评分比较分)

2.24组患者治疗前后FMA评分、MBI评分比较治疗前4组患者的FMA评分、MBI评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周、8周后，4组患者的FMA评分、MBI评分均明显高于治疗前(P均<0.05)，且4组患者治疗8周后FMA评分和A型肉毒毒素组、联合组MBI评分均明显高于治疗4周后(P均<0.05)。治疗4周后，重复经颅磁刺激组和联合组FMA评分和MBI评分均明显高于对照组和A型肉毒毒素组(P均<0.05)，联合组FMA评分明显高于重复经颅磁刺激组(P<0.05)；A型肉毒毒素组MBI评分均明显低于其他组(P均<0.05)，联合组与重复经颅磁刺激组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，A型肉毒毒素组、重复经颅磁刺激组、联合组FMA评分和重复经颅磁刺激组、联合组MBI评分均明显高于对照组(P均<0.05)，且重复经颅磁刺激组和联合组FMA评分、MBI评分均明显高于A型肉毒毒素组(P均<0.05)，联合组均明显高于重复经颅磁刺激组(P均<0.05)。见表3。

表3 4组脑卒中患者治疗前后FMA评分、MBI评分比较分)

2.34组患者治疗前后MEP波幅、CMCT比较 治疗前4组患者的MEP波幅、CMCT比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周、8周后，4组患者的MEP波幅均明显高于治疗前(P均<0.05)，CMCT均明显短于治疗前(P均<0.05)。治疗4周、8周后，A型肉毒毒素组、重复经颅磁刺激组、联合组MEP波幅均明显高于对照组(P均<0.05)，且联合组均明显高于A型肉毒毒素组(P均<0.05)。治疗4周后，A型肉毒毒素组和联合组CMCT均明显短于对照组和重复经颅磁刺激组(P均<0.05)，且联合组明显短于A型肉毒毒素组(P<0.05)；治疗8周后，重复经颅磁刺激组、联合组CMCT均明显短于对照组和A型肉毒毒素组(P均<0.05)，且联合组明显短于重复经颅磁刺激组(P<0.05)。见表4。

表4 4组脑卒中患者治疗前后MEP、CMCT值比较

2.44组患者安全性比较 4组患者在治疗过程中均未出现明显头部不适、癫痫发作等不良反应，所有患者治疗前后生命体征平稳。

3 讨 论

脑卒中后脑功能受损，高级中枢失去对低级中枢的控制，即可导致其对脊髓的控制失常，引起网状脊髓束过度兴奋，脊髓反射控制平衡被打破，从而导致痉挛。目前，缓解脑卒中后上肢痉挛的治疗方法主要有常规的神经促通技术、口服降肌张力药物、BTX-A注射等，各种方法均有各自的优缺点和一定的局限性，且疗效不够持久[14]。如本研究所示，传统的康复治疗方法可以在短期内降低患肢的肌张力，提高患者ADL能力和运动功能，但是治疗结束8周时，ADL能力有所下降。为探索治疗脑卒中后上肢运动功能障碍患者的最佳方案，本研究采用相关的FMA、NIHSS、MBI、MAS量表评分及MEP、CMCT检查对采用上述方法的单一或联合治疗患者的疗效进行全面评估，旨在为脑卒中上肢运动功能障碍临床治疗中最佳治疗方案的选择提供一定理论依据。

BTX-A近年来被广泛用于脑卒中所致的肢痉挛状态的治疗，有充分的循证依据表明局部靶肌肉注射肉毒毒素有效(A级)[15]。肉毒毒素可降低靶肌肉的肌张力或痉挛状态程度，便于康复训练，通过对拮抗肌进行肌力、协调等训练，可提高其拮抗肌的运动功能，进而有利于患者打破原有的异常运动模式，重新建立正确的运动模式，并可以提高生活质量[15-16]。这种正常的运动模式通过反复练习可反馈至中枢神经系统，促进中枢神经系统在结构和功能上重组，这也是脑卒中康复可塑性的体现[17]。BTX-A通过抑制乙酰胆碱的过度释放，阻断外周神经肌肉接头，从而达到降低肌张力缓解痉挛的目的，但是BTX-A注射治疗3～6个月后，神经肌肉接头的突触乙酰胆碱传递通过关键的突触前蛋白的逆转或轴突末端芽生与同一肌纤维发生新发的突触联系得以恢复[18]，因此BTX-A注射治疗降低肌张力也存在一定局限性。本研究结果表明，注射肉毒毒素后在4周时肌张力降低明显，但运动功能及生活能力较其他组恢复慢。

rTMS作为一种无创、操作简单的中枢神经调控技术，可以直接刺激中枢神经。磁刺激产生的磁场通过颅脑时能够产生感应电流，使皮质神经元和轴突去极化，对中枢神经产生易化作用[19]，对中枢神经进行调控，其机制可能与长时程兴奋(long-term potentiation，LTP)、长时程抑制(long-term depression，LTD)有关，从根本上改善中枢神经功能，并且可持续一段时间[20]。在脑卒中后，大脑半球间相互抑制平衡被破坏[21]，即健侧大脑对患侧大脑的抑制增强，从而影响脑卒中患者运动功能的恢复。理论上，降低健侧大脑兴奋性或提高患侧大脑兴奋性，能恢复大脑半球间平衡状态，是提高脑卒中后运动功能的有效方法。低频rTMS作用于健侧大脑MI区，可直接抑制局部皮质兴奋性，降低脑代谢，这样与患侧大脑达到新的平衡[22]。所以低频重复经颅磁刺激能够更有效促进双侧大脑皮质之间的平衡，从而促进脑卒中上肢运动功能的恢复。另有研究表明，患侧半球兴奋性的降低不仅是由于病灶局部造成的，健侧半球对患侧半球的过度抑制进一步降低了患侧半球的兴奋性[23-24]。这种持续的健侧半球高兴奋性，可能是脑卒中后期影响运动功能恢复的重要原因。多项研究证实脑卒中患者患侧给予高频rTMS治疗，或健侧给予低频rTMS治疗，均可纠正双侧大脑之间的抑制失衡，提高患侧大脑皮质兴奋性，促进脑卒中康复，但是低频rTMS疗效持久还是高频rTMS疗效持久，值得研究。Hu等[25]报道了不同频率rTMS对脑卒中后非流利性失语的治疗效果，将脑卒中后非流利性失语患者随机分为高频rTMS(hf-rTMS)组(10 Hz)、低频rTMS(Lf-rTMS)组(1 Hz)、假刺激组和对照组,治疗后2个月评定患者的语言能力,结果显示Lf-rTMS和hf-rTMS均有利于脑卒中后非流利性失语患者语言功能的恢复，但Lf-rTMS产生更为持久的效益。Nam等[26]研究认为高频rTMS对卒中患者的残疾和运动功能没有长期的影响(发病后6个月)，是否可以认为低频rTMS疗效好于高频rTMS，有待于更进一步研究。本研究表明，联合组患者MAS评分在治疗4周后迅速降低，治疗后8周仍明显低于其他组，且治疗8周后FMA评分、MBI评分明显高于其他组。表明rTMS联合BTX-A肌注治疗对患者肌肉痉挛有长期改善作用，明显优于单一的BTX-A注射治疗或重复经颅磁刺激治疗。

MEP的潜伏期和波幅可体现大脑运动皮质的兴奋程度，皮质手区、皮质腿期潜伏期及CMCT与患者的运动神经功能受损呈正向关系[27]。李泽等[28]研究表明MEP检查能够比较准确地诊断脑动脉瘤蛛网膜下腔出血后迟发性脑血管痉挛，rTMS能有效改善脑卒中患者运动神经和感觉神经功能状态，通过躯体感觉诱发电位、运动诱发电位检查可发现患者感觉通路和运动功能的损害及恢复情况，弥补了影像学和各种评分量表的不足，为rTMS的临床治疗效果评价提供科学客观全面的依据，在脑梗死的临床治疗和预后判断中具有重要临床意义。

本研究结果表明，重复经颅磁刺激组患者治疗后MEP波幅较治疗前显著增高，CMCT缩短，说明低频rTMS抑制了患者健侧皮质的兴奋性，相对提高了患侧M1皮质的兴奋性，改善了运动传导通路，改善肢体运动功能。A型肉毒毒素组的MEP波幅较治疗前显著增高，与肉毒毒素能够逆行影响相应阶段脊髓运动神经元兴奋性，改善了脑卒中患者皮质脊髓束传导功能，进一步提高运动功能有关[29]。联合组MEP波幅增高和CMCT缩短最为明显，与rTMS、BTX-A联合治疗导致了脑功能重塑有关。

提示经过rTMS与BTX-A注射联合治疗，患者的皮质脊髓束的运动传导功能得到更好的恢复，同时也表明MEP检查可客观科学地反映脑卒中患者运动传导通路的恢复情况，与患者的瘫痪程度密切相关，为评价脑卒中的康复治疗效果提供帮助。

综上所述，BTX-A联合rTMS治疗能够改善脑卒中患者的后上肢运动功能障碍，提高患者的生活质量，治疗效果较为持久，具有临床应用价值。但是本研究样本量较少，随访研究时间不长，治疗机制有待于进一步研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。