慢性功能性便秘中西医促肠道动力药物治疗研究进展

何俊梅 邓永文 张全辉 刘小云 易浩然 贾明艳 周一多 黄飞鸿

（1 江西中医药大学 2021 级研究生 南昌 330004；2 江西中医药大学附属医院肛肠科 南昌 330006；3 江西中医药大学 2020 级研究生 南昌 330004；4 江西中医药大学 2019 级研究生 南昌 330004）

便秘是一种（组）症状，表现为排便困难和（或）排便次数减少、粪便干硬。排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、肛门直肠堵塞感、排便费时和需辅助排便。排便次数减少指每周排便少于3 次。慢性便秘的病程至少为6 个月[1]。中医学的临床诊断病名除“便秘”以外，还有“后不利、大便难、脾约、秘结”等病名[2]。便秘不仅影响人们的生活质量，还作为其他疾病的病因影响着不同个体。因此，着眼于其发病机制，依据病因做到对症治疗显得尤为重要。虽然便秘的病理机制尚未彻底明确，但目前肠道动力异常作为慢性功能性便秘的原因之一被广泛研究，而肠道动力改变多与Cajal 间质性细胞、肠神经递质、胃肠道激素、肠道平滑肌等功能改变相关。因此对目前临床常用中西医促胃肠动力药物进行系统分类和整理，探究其治疗便秘的具体机制，对指导临床用药、科学研究具有积极作用。现报道如下：

1 发病机制

1.1 西医发病机制 慢性功能性便秘的特点是结肠传输减慢，其发病机理尚不明确，究其原因主要是胃肠道功能受到了影响，多数学者指出肠道动力学改变、肠道菌群失调、内环境改变、肠道蠕动反射都可能成为便秘的影响因素。肠道动力学又作为影响肠道功能最常见原因之一被广泛研究，目前研究多集中在Cajal 间质性细胞、肠神经递质、胃肠道激素三个方面。胃肠道蠕动依靠胃肠道平滑肌运动，Cajal间质性细胞是一种特殊的间质细胞，存在于胃肠道环形肌和纵行肌之间，是胃肠道蠕动的起搏点，可接受来自神经体液等信号并将其传达致效应器肠道平滑肌从而影响肠道蠕动[3]。肠神经递质作为中间递质数量繁多，总体可分为抑制性神经递质，如一氧化氮（NO）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SS）等，可抑制胃肠道运动；兴奋性神经递质，如乙酰胆碱（ACH）、P 化学物质（SP）、5-羟色胺（5-HT）等，可促进肠道蠕动。近年来越来越多的研究证实，慢性功能性便秘的发病机制与胃肠激素分泌异常密切相关[3]。

1.2 中医发病机制 中医学认为便秘的病位在大肠，基本病机为大肠通降不利，传导失司，大肠的功能又与胃、脾、肝、肺等脏腑功能相互影响，《素问·灵兰秘典论篇》记载：“水谷者常并居于胃中，成糟粕而俱下于大肠”。脾乃后天之本，气血生化之源，脾为胃行其津液，气血津液皆出于脾，脾肺气虚，气机失常从而导致大肠传送无力，推动无力，则形成便秘[4]；《金匮要略浅注补正》有“肝主疏泄大便，肝气既逆，则不疏泄，故大便难”的记载[5]。肝气郁结，气滞则不通，导致大肠气机不利。归根结底，中医学认为，便秘发生机制与大肠功能密切相关，同时，又受其他脏腑影响。

2 治疗

2.1 西药治疗 较常见的促胃肠动力药以口服药为主，最常用的有多巴胺受体拮抗剂，包括多潘立酮（吗丁啉）、甲氧氯普胺、伊托必利等；常用的五羟色胺受体激动剂普芦卡必利、莫沙比利、西尼必利；具有兴奋及抑制消化道运动双相作用的马来酸曲美布汀[6]。

2.1.1 多巴胺受体抑制剂 多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利这三者均为多巴胺受体抑制剂。多潘立酮（Domperidone）即吗丁啉，透过阻滞多巴胺受体而垂直效应于胃肠道壁，对提高胃消化道运动，促进胃内容物排出，提高胃肠功能疗效显著。吗丁啉对胃动力有促进作用，可增强胃肠道平滑肌的运动，促进胃肠道排空。但有研究显示，吗丁啉可引起头晕、恶心、头痛等锥体外系反应，常常与莫沙比利联合用药[7]。甲氧氯普胺又名胃复安，是目前使用最多的多巴胺受体抑制剂，能阻滞多巴胺受体，从而使ACH 释放增加，能促进胃及上部肠段运动，增加食管下端压力，从而增强食管和胃蠕动，加速胃排空，改善便秘症状[8]。有研究显示，甲氧氯普胺导致的不良反应主要累及系统-器官为中枢及外周神经系统，其临床主要症状表现为锥体外系反应导致的颈项后仰、双眼上翻、抽搐、言语不清、凝视、四肢震颤、行走困难、烦躁、伸舌、口嘴歪斜等[9]。临床上儿童超剂量使用情况较多，因此，儿童、肝肾功能较差患者慎用或禁用。伊托必利作为一类新兴促胃肠道动力药物，同时具备乙酰胆碱酯酶抑制剂与多巴胺D2受体阻断剂的双重功能，能够明显抑制乙酰胆碱酯酶，增强内源性ACH 分泌，同时能够降低ACH 水解，促进胃肠功能，从而达到胃排空的效果[10]。临床上三者常常联合应用以增强作用。

2.1.2 普芦卡必利、莫沙必利、西尼必利 三者为目前临床上常用的五羟色胺受体激动剂。普芦卡必利、莫沙必利对5-HT4 受体（5-HT4R）具有高度选择性、高亲和力，通过激发5-HT4R 释放ACH 进而直接地效应于肠胃平滑肌，促使胃肠道平滑肌加强收缩，恢复胃肠道生理机能，促进排便[11]。有研究显示，使用莫沙比利治疗胃轻瘫，患者腹胀、上腹疼痛症状明显缓解，胃排空时间也有所缩短[12]。除此之外，莫沙必利能有效促进胃动素及胃泌素的分泌，从而作用于胃肠道平滑肌，使胃肠道蠕动加快[13]。西尼必利为一类新型的促消化道动力药物，作为五羟色胺受体激动剂可以促进排便，其对消化系统力量的促进效应明显高于甲氧氯普胺、多潘立酮等，不良反应也更小。且游离在血浆的含量远远小于西沙必利、多潘立酮，因此西尼必利对心肌的毒害更低，是一个理想的促胃肠动力药物[14]。

2.1.3 马来酸曲美布汀 马来酸曲美布汀作为一种阿片受体激动剂，拥有调整肠胃动力状况的功能，其重要作用机制是：当肠胃处在高动力状况时，通过阻滞胆碱能受体产生ACH，抑制肠胃平滑肌，从而减弱肠胃运动的能力[15]。另外，该药可抑制去氧肾上腺素的释放，从而增强肠胃平滑肌，以增强肠胃运动力量，并促进肠胃动力回复至正常水平，故马来酸曲美布汀有双向调节作用。临床研究30 例患者中，2 例发生轻度不良反应，且后期可自动减轻，药物安全性高，临床上可广泛使用[6]。

2.2 中药治疗 中药的作用机制复杂，常常多方面调控胃肠道的运动。见表1。

表1 临床常用促胃肠动力中药

2.2.1 白术 白术中含有苯丙烷、黄酮、固醇、苯醌和多糖等各类成分，白术多糖作为其主要成分发挥作用。白术多糖可以降低NO、VIP 含量，调节SCF/c-kit 通信号路。白术可明显改变便秘模型小鼠的肠道推进率，从而促进胃肠道蠕动[16]，其可能通过上调结肠组织中5-HT3 受体（5-HT3R）和5-HT4R的表达促进肠道蠕动。除此之外，实验研究白术破壁饮片灌胃能下调结肠组织中VIP 含量，降低小鼠NO 含量，VIP 和NO 均可直接作用于肠道平滑肌使其松弛，升高结肠组织中干细胞因子（SCF）、c-kit 蛋白灰度值，调节SCF/c-kit 信号通路，进而改善便秘症状[17]。

2.2.2 厚朴 厚朴当中最主要的活性物质是厚朴酚与和厚朴酚等酚类化合物。有研究研究表明，大鼠在灌服厚朴传统饮片和破壁中药饮片后NO 功能恢复正常，胃泌素和胃动素的浓度也和模型组一样有所增加，回归至常规水平[18]。有研究表明，M136 和M218 是厚朴中的两个重要分子，在厚朴中具有较高的含量和广泛的生物活性，不仅刺激预先被抑制了的肠道平滑肌，还可以抑制过度兴奋的肠道肌肉[19]。厚朴三物汤中厚朴剂量最重，应用于小鼠实验研究中发现，小鼠延髓GABA 受体的GABRA1 表达减少，Glu 受体的NMDAR1 表达增加，而胃肠动力障碍小鼠较正常对照组小鼠GABRA1 表达增加，NMDAR1 表达减少，空肠与回肠VIP、NO 受体的VPAC1 和 GC 表达减少，ACH 受体的 M2R 表达增加，与阳性对照组多潘立酮产生效果相同。上述研究均探讨了厚朴和厚朴相关方药调控肠道动力的机理，其他提取物及其作用可进行进一步研究。

2.2.3 枳壳 枳壳中含有柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、芸香柚皮苷等为主要活性物质发挥促胃肠动力作用[20]。有研究表明枳壳通过提高功能性消化不良（FD）大鼠胃泌素（GAS）水平，抑制 SS 表达水平，可促进胃酸分泌与胃黏膜生长，减弱对G 细胞的抑制，降低对胃肠道的抑制作用，使胃肠道运动功能增强，从而恢复胃肠动力[21]。中医认为枳壳性味苦，苦燥易耗伤津液。枳壳也能够导致胃肠道动力平衡失调而形成肠燥便秘，可能是其直接影响机体胃消化道中 c-kit 和SCF 的 mRNA 表达，破坏了SCF/c-kit信号通路，进而抑制了胃消化道组织中ICC 的数量与功能造成的，给药剂量越大，对胃消化道中c-kit和SCF mRNA 表达的抑制就越显著[22]。以上造成相反结果原因及枳壳具体作用机制有待进一步研究。

2.2.4 黄芪 黄芪中富含山柰酚、叶酸、槲皮素、异鼠李素、芒柄花素等20 个化合物，可共同作用于STC疾病相关的143 个靶点，通过多通路发挥作用[23]。有研究显示黄芪润肠丸可增加病理性减少的SP 物质，SP 物质常作用于胃肠道平滑肌使其收缩，促进胃肠道的蠕动[24]。

2.2.5 槟榔 槟榔中的主要活性成分槟榔碱，可以产生较强烈的M 胆碱受体兴奋效应，并提高胃肠道平滑肌细胞内Ca2+的含量。槟榔碱在特定的浓度范围内能产生较好的促进胃肠道运动功能，但显示出剂量依赖性关系，高浓度反而抑制[25]。除此之外，槟榔碱可以显著增加胃底、胃体对食物的推动力，并能加强胃窦部碾磨食物的能力，促进消化和排空肠道[26]。

2.2.6 白芍 白芍中主要活性成分为白芍总苷，白芍总苷可上调肠道claudin-1/F-actin 蛋白表达，降低血清脂多糖结合蛋白（LBP）浓度，保护肠黏膜屏障。白芍可以通过降低大肠VIP 及水通道蛋白4（AQP4）的水平，明显增加小肠内含水量并降低小肠平滑肌紧张，从而降低大便下行阻力达到通便效果[27]。

2.2.7 其他药物 山木香能消除痉挛和抑制小肠平滑肌收缩；乌药具有抑制ACH 收缩效应，从而达到排便、排气的功效；而槟榔则能提高胃肠道平滑肌紧张和胃肠运动功能频率，以达到通便的效果；沉香可抵抗组胺或ACH 所引发的痉挛性收缩作用，增强肠道蠕动能力，从而促进排便[28]。

3 小结与展望

因胃肠功能紊乱所致疾病的发病率逐年攀升，其治疗已经成为一大难题。由于对胃肠动力障碍机制认识的不足，目前促肠道动力药物西医常常作为短期治疗药物使用。西医促肠道动力药物副作用较大，比如胃复安可引起锥体外系不良反应，使用时需要特别注意进行身体机能评估，合理用药，尽可能减少副作用的产生。中药因实验研究的有限性，大部分药物的药理药效尚未完全被发现，因此常常根据各家经验将不同药物相互配伍使用，随证加减，疗效好但起效相较西药可能慢一些。未来对于胃肠动力紊乱机制仍需不断地深入探索，随着分子生物学等技术的进一步发展, 有望对这些治疗性药物进行更深入的研究，推陈出新，发现或研制出更有效、副作用相对更小的药物。根据目前的临床经验发现，中西医药物相互配合，一并给药，增强疗效的同时也可减少一些副作用，但具体如何搭配使用才能产生最优疗效，也有待我们进一步去揭示。随着科学技术的飞速发展以及更多医学工作者的研究探索，期待慢性功能性便秘的发病机制能够得到补充，揭示更多中西医药物的药理作用，在治疗慢性功能性便秘，减少发病率方面得到新的突破。