卡培他滨与替吉奥分别联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的临床研究*

陈君亮 欧阳振幅 廖声有 钟健平 陈良成 陈和惟

（江西省安远县人民医院肿瘤内科 安远 342100）

胃癌为临床中发生率很高的消化系统肿瘤，由于发病隐匿，且国内早期筛查与诊断仍然处于起步阶段，故多数患者确诊时已进入晚期，失去了根治性手术的机会，预后差，具有转移性高、复发率高的特点[1]。目前，对进展期胃癌患者，临床推荐多模式综合治疗，通过辅助化疗，能够降低肿瘤的部分期，提高肿瘤切除率，改善患者预后。而在化疗治疗中，氟尿嘧啶类药物联合铂类药物则为常用方案。卡培他滨、替吉奥均为氟尿嘧啶类药物，生物利用度以及抗肿瘤活性较好[2～3]。奥沙利铂则属于第3 代化疗药物，与顺铂相比骨髓抑制作用更轻[4]。但目前临床仍然缺乏对进展期胃癌患者规范性的化疗方案，临床工作开展仍然受到一定限制。基于此，本研究探讨奥沙利铂分别联合卡培他滨、替吉奥治疗进展期胃癌的效果以及安全性。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择安远县人民医院2019 年8 月至2020 年12 月收治进展期胃癌者62 例。以随机数字表法分为对照组和观察组，各31 例。对照组男19例，女 12 例；年龄 34～79 岁，平均（58.64±9.61）岁；病理类型：腺癌29 例，黏液腺癌2 例；临床分期：Ⅲ期 25 例，Ⅳ期 6 例。观察组男 18 例，女 13 例；年龄32～80 岁，平均（58.21±9.94）岁；病理类型：腺癌 28例，黏液腺癌3 例；临床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期7 例。两组基础资料比较无显著差异（P＞0.05）。本研究已申报安远县人民医院医学伦理委员会批准（编号：202008-03）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）满足进展期胃癌诊断标准[5]，经影像学检查存在至少1 个可测量的实体病灶；（2）预期生存时间大于4 个月；（3）肝肾、骨髓功能正常；（4）知情同意。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）化疗禁忌证；（3）脏器功能损伤。

1.3 治疗方法 对照组给予替吉奥联合奥沙利铂治疗，替吉奥胶囊（国药准字H20113281）口服，2 次/d，1 粒/次，第1～14 天用药。注射用奥沙利铂（国药准字H20113457）以130 mg/m2配比5%葡萄糖注射液250 ml 静滴，2 h 左右滴完，第1 天用药。观察组给予卡培他滨片（国药准字H20073024）联合奥沙利铂治疗，卡培他滨口服，2 次 /d，剂量 1 000 mg/m2，第1～14 天用药。奥沙利铂用法用量同对照组。两组均以21 d 为一个周期，持续化疗3 个周期。且两组患者治疗期间均需避免接触冷空气、低温物等，不可进刺激性食物，维持规律、健康作息。所有患者从化疗开始日起，均通过门诊、住院复查随访，每2 个月1次，6 个月后每6 个月随访1 次，随访内容包括血清肿瘤标志物、血常规、生化检查、影像学检查等。另两组均给予口服盐酸格拉司琼片（国药准字H20094060）预防化疗相关呕吐，2 次 /d，1 mg/次。口服维生素 B6片（国药准字 H61021438），2 次 /d，100 mg/次，预防手足综合征。

1.4 观察指标 （1）近期疗效。疗效评价标准：完全缓解，瘤体消失至少4 周；部分缓解，瘤体缩小50%以上；稳定，瘤体缩小但不足50%；进展，肿瘤转移、出现新发病灶或瘤体体积增加20%。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）远期疗效评价。所有患者获得完整随访，失访率为0%。指标设定为无进展生存期、总生存期以及生活质量。无进展生存期评价标准：患者首次用药至肿瘤进展时间。总生存期：首次用药至病死或末次随访时间。生活质量以卡氏评分（Karnofsky 法）评价，于治疗前、治疗3 个周期后评价。该评分总分100 分，分值越高生活质量越好。（3）不良反应。常见骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常、手足综合征、脱发等。化疗不良反应分度：0 度为无反应；1 度为轻度不良反应，无需进行治疗；2 度为中度不良反应，需要进行治疗；3 度为重度不良反应，可威胁生命，但可恢复；4度为严重反应，直接致死或促进死亡。（4）血清肿瘤标志物水平。于化疗3 个周期前后，采集患者空腹静脉血，3 000 r/min 下离心15 min 分离血清后，检测甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）及糖类抗原19-9水平（CA19-9）进行对比。

1.5 统计学方法 用SPSS20.0 处理数据，计数资料以%表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 疗程结束后，观察组与对照组总有效率比较无显著差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较[例（%）]

2.2 两组远期疗效比较 两组无进展生存期、总生存期、治疗前后卡氏评分比较均无显著差异（P＞0.05）。见表 2。

表2 两组远期疗效比较（）

表2 两组远期疗效比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

卡氏评分（分）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 无进展生存期（月）总生存期（月）31 31 t P 4.12±1.06 4.26±1.13 0.503 0.617 11.82±3.15 12.04±3.27 0.270 0.788 51.45±8.10 52.89±7.52 0.725 0.471 62.33±7.50*63.15±8.06*0.415 0.680

2.3 两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前后两组AFP、CEA 及 CA19-9 水平比较均无显著差异（P＞0.05）。治疗后两组 AFP、CEA 及 CA19-9 水平较治疗前均降低（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较（）

表3 两组血清肿瘤标志物水平比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

CA19-9（kU/L）治疗前 治疗后观察组对照组组别 n AFP（μg/L）治疗前 治疗后CEA（μg/L）治疗前 治疗后31 31 tP 18.64±3.04 18.52±2.97 0.157 0.876 7.86±2.71*7.51±2.57*0.522 0.604 33.44±5.88 33.51±5.78 0.047 0.963 16.67±5.74*15.76±4.81*0.677 0.501 225.91±52.62 227.90±51.58 0.150 0.881 156.47±46.30*150.30±45.22*0.531 0.598

2.4 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较无显著差异（P＞0.05）。且本研究不良反应均为1～2度不良反应，未做处理或对症处理后改善。见表4。

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

胃癌属于最为常见的消化系统恶性肿瘤，对患者身心健康造成严重威胁，根据癌症协会统计数据显示，胃癌年发病率数值显示为13.86/10 万，5 年生存率数值低于20%，死亡率数值高，其中每年死亡率数值显示为73.8 万。现阶段伴随诊疗技术以及人们生活质量不断提高，胃癌早期发现率与治疗率在不断提升，基于此，探索高效低毒性化疗方案是研究人员以及肿瘤科医师的重要研究方向。现阶段晚期胃癌治疗主要是手术，但治疗效果存在局限性，这一现象与部分胃癌晚期患者肿瘤产生严重转移有关系。对进展期胃癌患者，通过化疗能够有效降低肿瘤负荷，化疗药物治疗效果会伴随肿瘤细胞减少逐渐强化，药物会在肿瘤细胞增殖周期中产生作用，抑制肿瘤细胞增殖，处于增殖期间的细胞可被大量杀死，缩小肿瘤体积[6]。

但目前胃癌的化疗仍然无标准方案，替吉奥与卡培他滨作为氟尿嘧啶的衍生物，在胃癌患者治疗中有较多应用，多与铂类药物联合使用[7]。替吉奥胶囊属于新型化氟尿嘧啶类型抗炎药物，针对难以利用手术方式切除的转移性以及局部晚期胃癌存在显著治疗效果。替吉奥胶囊一般使用在复发性头颈部肿瘤以及进展期胃癌等疾病中，经过临床实践活动可知其逐渐成为现阶段胃癌治疗的主要药物，依据相关文献报道显示，单一药物有效率数值达到45%左右，可有效延长患者生存期。该药物属于复方制剂，以替加氟1：吉美嘧啶0.4：奥替拉西钾1 的摩尔比组成，其中吉美嘧啶与奥替拉西钾则能够通过生化调节抑制酶的作用，促使替加氟在血浆、瘤体组织中产生5-氟尿嘧啶，有效浓度保持时间长，并可减少直接使用5-氟尿嘧啶对胃肠道产生的不良刺激[8～9]。铂类药物主要应用在恶性肿瘤治疗中，奥沙利铂属于卡铂、顺铂之后的第3 代铂类抗肿瘤药物，为草酸铂衍生物，作用机制和顺铂基本类似，在进入人体15 min 后，可与DNA 进行牢靠结合，产生 DNA 链间、链内交链，进而阻止DNA 复制，致使癌细胞死亡，可提高消化道恶性肿瘤患者临床治疗效果，同时可联合应用替吉奥胶囊，发挥互相协同作用，发挥更加强大的广谱抗癌效果。

卡培他滨则为氟尿嘧啶氨甲酸酯，是新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药物，经过口服后由肠黏膜吸收进入肝脏，借助肝脏以及肿瘤组织内羧酸酯酶以及胞甘脱氨酶作用，受到胸腺嘧啶磷酸化酶催化作用，转化为5'-脱氧-5-氟尿苷，继而经过胞苷脱氨酸、胸腺嘧啶磷酸化酶作用，在肿瘤病灶中转化成尿嘧啶，产生抗肿瘤作用[10～11]。而因胸腺嘧啶磷酸化酶在肿瘤病灶中的水平更高，所以可起到对肿瘤的选择性作用，能够减少对正常组织的损伤。根据相关报道称，奥沙利铂取代顺铂治疗，作用于晚期或者是转移性胃癌活性较高，治疗效果好，毒性更加耐受，针对顺铂失败的患者使用奥沙利铂依然有效果。奥沙利铂联合卡培他滨治疗消化道肿瘤，可提高治疗效果，也体现出两种药物联合使用突出的协同作用[12～13]。本研究两组患者分别采用卡培他滨与替吉奥联合奥沙利铂治疗后，近期治疗总有效率、无进展生存期、总生存期、治疗前后卡氏评分及其血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果说明，奥沙利铂分别联合卡培他滨、替吉奥治疗进展期胃癌近远期疗效相当，均属于有效的治疗方案，能改善患者生存质量，值得在临床广泛应用。朱凌燕等[14]研究中，奥沙利铂联合卡培他滨或联合替吉奥治疗疗效相当，与本研究结果一致，作证了本次研究结论。

化疗毒副作用对患者身体状态、耐受能力等均有一定影响。替吉奥胶囊中奥替拉西钾成分可有效保护胃黏膜，降低用药后产生的消化道反应症状。与传统抗癌药物比较，替吉奥胶囊可延长肿瘤组织以及血液血药浓度，同时增加抗癌活性，减少药物毒性，安全性有效提升。口服此种类型药物后，其作用主要是在大肠、小肠，满足肠黏膜保护需求，借助消化道内乳清酸磷酸核糖转移酶抑制，可有效阻滞药物磷酸化作用，降低不良反应发生率，减少胃肠道定[15]。相关研究人员认为替吉奥胶囊不良反应是胃肠道毒性，症状比较轻微，患者具有较好的耐受性。而卡培他滨用药后，因肿瘤组织内胸苷酸磷酸化酶高表达作用，促使药物浓度相比于正常组织更高，因此会存在相对靶向性肿瘤分布，具备高度选择性。其会具备模拟持续性5-氟尿嘧啶静脉滴注药代动力学特性，会降低全身毒性作用，具备低毒性特点。本研究两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究结果证实，奥沙利铂分别联合卡培他滨、替吉奥治疗进展期胃癌安全性相当。且本研究发现患者不良反应均为Ⅰ、Ⅱ级不良反应，患者可耐受，也进一步证实了该次用药方案的安全性。由此可认为，卡培他滨联合奥沙利铂以及替吉奥联合奥沙利铂治疗进展期胃癌，效果十分显著，不良反应发生率低，在临床实践工作中可作为进展期胃癌化疗方案。谢博文等[16]研究中，奥沙利铂联合卡培他滨或替吉奥治疗晚期胃癌化疗相关不良事件发生率无显著差异（P＜0.05），也证实了两化疗方案的安全性。

综上所述，对进展期胃癌患者采用卡培他滨与替吉奥分别联合奥沙利铂治疗近期疗效与远期疗效相当，且治疗方案安全性高，值得在临床推广应用。