活血祛浊益气方缓解膜性肾病阳虚证临床观察

李 俊，王红军，吴新萍

（驻马店市中医院肾病科，河南 驻马店 463000）

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是肾病综合征中最常见的病理类型，主要以肾小球基底膜弥漫增厚为特征，最终发展成终末期肾病（ESRD）[1]。MN病情变化缓慢，对药物敏感度差，至今尚无公认的理想治疗方案[2]。特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）属病因未明的MN，更具治疗难治性特征[1]。2019 年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球性肾炎临床实践指南[3]提出，目前IMN 治疗目的只能满足于维持肾功能稳定和缓解蛋白尿。随着检验医学的不断进步，血清抗磷脂酶A2 受体（phosphor lipase A2 receptor，PLA2R）表达逐渐成了体外诊断IMN 最重要的特异性指标，甚至有取代了肾活检的趋势[4]，超氧化物岐化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化应激标志物含量是检测肾功能的重要参考指标[5]。为观察活血祛浊益气方等传统中药良方对IMN等肾病的治疗效果，探讨中西医结合在缓解膜性肾病病情中的治疗原理，我们进行了活血祛浊益气方联合泼尼松和他克莫司治疗特发性膜性肾病的对照观察试验，并检测这种疗法对改善患者血清抗PLA2R 抗体及氧化应激指标的影响，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月－2020 年10 月河南省驻马店市中医院肾病科住院患者92 例，其中男58 例，女34 例，年龄19～81 岁，平均（36.7±14.8）岁。根据由患者意愿及病情判断而选择的治疗方式的不同，分为观察组（52 例）和对照组（40 例）。2 组年龄、性别比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批件无编号），所有研究对象均自愿参加并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 1）经肾活检病理检查、免疫荧光或肾组织光电镜检查，符合《肾脏病学》[6]中膜性肾病诊断标准；2）尿蛋白（UP）＞3.5 g/L，血清白蛋白（Alb）＜30 g/L，血清肌酐（Scr）＜140.0 Immol/L；3）无糖皮质激素及免疫抑制剂及任何中药治疗史。

1.3 排除标准 1）已确诊为因自身免疫性疾病、疾病感染或药物而导致的继发性膜性肾病；2）有严重并发症、合并有糖尿病、恶性肿瘤等严重器质性病症；3）不能耐受免疫抑制剂或对所用中药过敏者；4）妊娠期妇女或精神疾病患者。

1.4 治疗方法 对照组患者均给予口服泼尼松（河南利华制药有限公司生产，批准文号：国药准字H41022036，剂量为15～40 mg/d，他克莫司胶囊（普乐可复，爱尔兰藤泽药品有限公司生产，安斯泰来制药有限公司分装，批准文号：国药准字J20150101），起始剂量2 mg/d，早、晚餐前1 h 空腹口服，1 周后根据谷浓度调整剂量：通常为早1 mg、晚0.5 mg，如谷浓度＜4 ng/mL 改为早1.5 mg、晚1 mg，如谷浓度＞8 ns/mL 则改为早晚均0.5 mg。若出现轻度感染、水肿、血压升高等症状，给予抗生素、利尿剂、β-受体阻滞剂等对症治疗；观察组在对照组治疗方案基础上，加服中药活血祛浊益气汤，组方为玉米须50 g，党参、灸黄芪各35 g，山药、薏苡仁各25 g，红花、川芎、大黄（后下）、菟丝子、制首乌、萆薢、芡实各15 g，益母草、桃仁、白芍、当归各10 g，每日1 剂，水煎分2 次服，14 d 为1 个疗程。

1.5 观察指标 1）2 个疗程后所有研究对象晨取空腹血液7 mL，静置30 min 后，4℃离心15 min，取上清分装置-80℃冰箱保存，采取夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测PLA2R 抗体滴度，统计PLA2R阳性与阴性例数；采用WST-1 法测定尿标本中SOD活力（试剂盒由北京博奥森公司提供），采用硫代巴比妥酸（TBA）法测定尿标本中MDA 浓度（试剂盒由美国RD 公司提供），以上测定均严格按照试剂盒说明书进行操作。2）观察并记录治疗过程中是否存在感染、肝功能损害（ALT 或AST ＞80 U/L）、肾功能恶化（Scr ≥140.0 mmol/L）、血糖升高等不良反应。

1.6 疗效评价标准 疗效评价标准[7]为2 个疗程后监测尿蛋白（UP）、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）等指标，以尿蛋白转阴，UP ＜0.4 g/24 h、Alb ＞30 g/L、Scr ＜140.0 mmol/L 为完全缓解；UP 0.4～3.5 g 或下降超过基础值50%，Alb ＞30 L、Scr ＜140.0 mmol/L 为部分缓解；以UP 无明显改善或加重、lb 无明显改善或下降为无效。总缓解率=（完全缓解数+部分缓解数）/总例数×100%。

1.7 统计学方法 应用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，正态分布的数据采用（）表示，组间比较采用t检验；分类变量以频率和或百分比表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较 见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较 例

2.2 2 组血清PLA2R 抗体含量比较 见表2。

表2 2 组血清PLA2R 抗体含量比较

2.3 2 组血清SOD 和MDA 含量比较 见表3。

表3 2 组血清SOD 和MDA 含量比较（）

表3 2 组血清SOD 和MDA 含量比较（）

注：与对照组比较，# P ＜0.05

2.4 2 组不良反应发生情况比较 治疗期间，观察组有2 例出现药物不良反应，其中血糖升高和手部震颤各1 例，对照组也有2 例药物不良反应，主要表现为恶心呕吐和转肝酶升高，但程度都普遍较轻，经对症治疗很快痊愈，未影响继续治疗。

3 讨论

作为肾病综合征常见病理类型之一，MN 发病率呈逐年上升趋势，其中大多数为IMN[8]，因此，探明IMN 的病理病因特征及疾病进程并采取积极的治疗方案是当前中医肾病学关注的焦点[9]。大量临床实验研究[10-12]证明，膜性肾病以蛋白尿、低蛋白血症为主要临床表现，而血清抗PLA2R 抗体水平与24 h 尿蛋白程度成正相关。血清抗PLA2 R 抗体在肾小球足细胞膜上呈高表达，将其作为IMN 疾病诊断特异性血清学标志物阳性率达70%～100%。另有众多研究[13-14]表明，血清SOD 和MDA 等氧化应激相关因子参与IMN的发生和进展，SOD 和MDA 含量水平与尿蛋白/肌酐（uPCR）呈正相关。因此，PLA2R、SOD 和MDA的含量变化，在IMN 的诊断、病情程度判断、治疗及转归效果评估等方面，是非常重要的检验指标。

目前主要治疗药物有糖皮质激素、环磷酰胺、环鞄素以及他克莫司等。泼尼松是一种典型的糖皮质激素，具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、非特异性抑制免疫及退热作用等多种作用[15]。他克莫司是免疫抑制剂，在细胞内能与FKBP12 蛋白结合形成FK506-FKBP12 复合物，该复合物可以阻止IL-2 转录，降低尿蛋白与肌酐含量。泼尼松联合他克莫司能有效防止和阻止IMN 患者的免疫性炎症反应和病理性免疫反应，但部分患者对药物依赖性强，有毒性累积，单纯依靠泼尼松和他克莫司治疗IMN，不仅会导致肝肾毒性等不良反应加重，而且对于膜性肾病患者的高凝、高黏、高脂、易感染的高危蛋白尿状态很难得到有效改善[16]。中医学认为，膜性肾病的主要病因是肺脾肾三脏虚弱，《素问·六节藏象论》曰：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”[17]。IMN 患者多有胸闷气短，畏寒怕冷，下肢浮肿，腰酸乏力、水肿、蛋白尿等临床表现，这正是脾肾阳虚，痰瘀互结的病机特点，治疗当从温肾助阳、补气活血，祛虚化瘀[18]。活血祛浊益气方，是我院肾病科参照治疗慢性肾衰竭经验[19]，根据IMN 气虚血瘀基本病机特点创立的中药复方，方中玉米须、黄芪补气利水，川芎、红花、党参活血行气，菟丝子、何首乌、山药滋阴补肾填精，萆薢、芡实固肾扶正，桃仁、白芍敛阴平肝，益母草、薏苡仁清热利湿，诸药合用，共济补气活血化瘀护肾之功[20]，因此。加快IMN 的缓解速度。现代药理研究[21]证实，黄芪、菟丝子、党参有抗凝、降脂、调节免疫等作用，能有效促进白蛋白合成，保护肾脏；川芎嗪能增加肾血流量，降低血液黏度，红花、白芍可拮抗血小板聚集，预防血栓形成；萆薢、芡实及白芍总苷对白蛋白表达有较大影响，可显著地降低尿蛋白，改善氧化应激反应，增强肾功能[22]。因此，活血祛浊益气方联合泼尼松加他克莫司治疗特发性膜性肾病治疗，不但扶助正气，分清主次，标本兼顾，阴阳互济，提高缓解率，而且降低了患者血清抗PLA2R 抗体及氧化应激指标，验证了血清PLA2R、SOD 和MDA 对IMN 诊断和疗效评价有较高的特异性及敏感性，以此促进IMN 复发率的减少。

需要指出的是本研究对PLA2R、SOD 和MDA 的检测仅限于血清，肾组织和尿PLA2R、SOD 和MDA水平变化诊断IMN 和评价疗效的特异性及敏感性，中西医结合治疗IMN 是否会促使肾组织和尿PLA2R、SOD 和MDA 含量显著变化还需要在后续研究中继续探索。

4 结语

活血祛浊益气方联合泼尼松和他克莫司治疗特发性膜性肾病不良反应少，可降低IMN 患者血清抗PLA2R 抗体滴度，改善其氧化应激指标，缓解率高，护肾效果显著。本研究也存在样本量小、观察周期短的局限，活血祛浊益气方联合泼尼松和他克莫司治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性仍需要多中心、大样本的长期研究来进一步探究。