窒息新生儿神经发育异常影响因素及风险预警模型构建

黄 健， 刘 梅， 李 利， 赵 永， 叶玉兰， 荣 辉， 宛 杨

阜阳市人民医院1.儿内科；2.妇产科，安徽 阜阳 236000

随着围产医学的不断发展，有效提高了围产期母婴保健的质量水平，围生期新生儿病死率显著降低，但是，围生期窒息在临床仍然比较常见，尤其是早产儿[1-2]。 脑细胞对缺氧较为敏感，窒息所致的大脑缺氧、缺血容易引起神经系统损伤，如脑室内出血、出血后脑积水、多类型的神经元损伤等[3]。 新生儿脑组织结构发育快，神经系统可塑性强，一旦发生神经行为异常可能会导致智力低下、脑瘫等比较严重的后果，对患儿及其家庭造成极为沉重的负担[4-5]。 因此，分析窒息新生儿神经发育异常的影响因素对于人口质量的提高具有重要意义。 本研究通过窒息新生儿神经发育异常的影响因素，并构建相关风险预警模型，旨在为窒息新生儿神经发育异常的防治提供理论依据。 现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取阜阳市人民医院儿内科自2019 年1 月至2020 年6 月收治的200 例窒息新生儿为研究对象。纳入标准:(1)胎儿分娩过程中出现窒息、脐带绕颈、难产等情况，符合新生儿窒息的诊断标准[6]，出生后1 min 的阿氏(Apgar)评分≤7 分；(2)纳入研究时，新生儿出生时间≤6 h；(3)新生儿监护人依从性良好，自愿接受相关监测和随访，并签署知情同意书。 排除标准:(1)心、肝、肾等重要脏器功能不全；(2)患有可能影响新生儿神经发育和行为的其他原发疾病，如先天性疾病、遗传代谢性疾病、大脑发育畸形、脑室周围白质软化等；(3)研究期间出现继发性脑功能损伤的疾病或事件。 200 例新生儿中，男性110 例，女90 例；胎龄28 ~41 周；出生体质量1.12 ~4.15 kg；产妇年龄21 ~38 岁；分娩方式:剖宫产114 例，顺产86 例；轻度窒息(出生1 min 的Apgar 评分为4 ~7 分)155 例，重度窒息(出生1 min的Apgar 评分为0 ~3 分)45 例。 根据神经发育异常情况将窒息新生儿分为异常组(n ＝53)及正常组(n ＝147)。 本研究已通过我院伦理委员会批准，批准编号:阜医伦审(2018)第(059)号。

1.2 神经发育异常判断方法 在窒息新生儿治疗3 个月后，采用北京市儿童保健所修订的盖泽尔发育诊断量表(Gesell)中文修订版[7]评估患儿的神经功能发育状况。 Gesell 量表包括:言语能力、动作能力、应人能力、应物能力，均以发育商(developmental quotient，DQ)来表示，DQ≥86 分为发育正常，DQ≤85 分为发育异常。

1.3 资料收集 收集窒息新生儿的性别、出生低体质量、是否早产、分娩方式、胎儿宫内窘迫、异常妊娠史、孕期疾病、孕期饮酒、父亲饮酒、窒息程度及新生儿肺炎等资料。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 统计学软件对数据进行分析。 计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic 回归分析筛选窒息新生儿神经发育异常的影响因素。 以P<0.05 为差异有统计学意义。 运用R 4.2.0 软件包及rms 程序包构建窒息新生儿神经发育异常的列线图模型，计算一致性指数(C-index)，列线图模型的预测精准度应用校正曲线和受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线进行评价。

2 结果

2.1 窒息新生儿神经发育异常的单因素分析 200 例窒息新生儿中有53 例患儿神经发育异常，发生率为26.5%(53/200)。 两组患儿的性别、分娩方式、胎儿宫内窘迫、异常妊娠史及父亲饮酒情况比较，差异无统计学意义(P >0.05)。两组患儿的出生低体质量、是否早产、孕期疾病、孕期饮酒、窒息程度及新生儿肺炎情况比较，差异有统计学意义(P <0.05)。 见表1。

2.2 窒息新生儿神经发育异常的Logistic 回归分析 将窒息新生儿神经发育异常情况作为因变量，将出生低体质量、是否早产、孕期疾病、孕期饮酒、窒息程度及新生儿肺炎等作为自变量(窒息新生儿神经发育:正常组＝“0”，异常组＝“1”；出生低体质量:否＝“0”，是＝“1”；是否早产:足月＝“0”，早产＝“1”；孕期疾病:无＝“0”，有＝“1”；孕期饮酒:无＝“0”，偶尔＝“1”；窒息程度:轻度＝“0”，重度＝“1”；新生儿肺炎:否＝“0”，是＝“1”)，进行Logistic 回归分析。 结果显示，出生低体质量、早产、孕期偶尔饮酒、重度窒息及新生儿肺炎为窒息新生儿神经发育异常的影响因素(P <0.05)。 见表2。

2.3 窒息新生儿神经发育异常的列线图模型的建立 基于危险因素建立窒息新生儿神经发育异常的列线图模型(图1)，总分为45 ~410 分，对应窒息新生儿神经发育异常的概率为0.1 ~ 0.9；C-index 为0.762(95% 可信区间:0.724 ~0.800)。 校正曲线同理想曲线拟合度较好(图2)。列线图模型的曲线下面积(area under the curve，AUC)为0.740 (图3)。说明该窒息新生儿神经发育异常的列线图模型的预测精准度较好。

表1 窒息新生儿神经发育异常的单因素分析/例(百分率/%)

表2 窒息新生儿神经发育异常的Logistic 回归分析

3 讨论

世界卫生组织统计数据显示，目前，全球每年仍约有400 多万的新生儿死亡，其中，约25%死于新生儿窒息[8]。围生期胎儿(新生儿)脑代谢旺盛，脑代谢能量可占整体的50%，其所需的葡萄糖及氧气均依赖于血液供给，产前及分娩中脑组织一旦缺氧，机体会启动无氧酵解增加至3 ~10 倍[9]，无氧酵解进而引发酸中毒，导致或加重脑细胞的氧化代谢损伤，因此，窒息后存活新生儿可能存在不同程度的神经发育异常，甚至遗留不同程度的智力障碍、脑瘫等残疾。关于窒息新生儿神经发育异常的早期诊断十分关键，然而，目前国内尚缺乏关于窒息新生儿神经行为异常的统计数据，陆续有一些研究开始探讨窒息新生儿神经发育异常的早期诊断[10]。 本研究应用新生儿行为神经功能测定评分法评估窒息新生儿神经行为的异常，该法可以从应物、言语、细动作及大运动等各方面对患儿进行评估，能够反映新生儿的神经发育及治疗情况，评估结果比较准确，资料获取也比较简单。本研究中，200 例窒息新生儿神经发育异常的发生率为26.5%(53/200)，可见窒息新生儿是神经发育异常的易发人群，探讨窒息新生儿神经发育异常的影响因素，并构建相关风险预警模型具有重要的临床研究价值。

图1 窒息新生儿神经发育异常的列线图模型(总分为出生低体质量、是否早产、孕期饮酒、窒息程度及新生儿肺炎这5 个变量轴得分之和，不同总分对应的是不同窒息新生儿神经发育异常的概率)

图2 列线图模型的校正曲线验证

图3 列线图模型的ROC 曲线

本研究结果发现，出生低体质量、早产、孕期偶尔饮酒、重度窒息及新生儿肺炎为窒息新生儿神经发育异常的影响因素(P <0.05)。 沈力等[11]研究报道，出生低体质量和早产容易引起神经发育异常，本研究也得到了与之相似的结果。 出生低体质量的新生儿，其应物能力和动作能力相对较弱，从而影响了神经发育。 而早产新生儿由于离开母体过早，脑细胞增殖的数量有所减少，大脑的重量相对较低，进而影响了神经发育。 卫文艳等[12]研究发现，孕期饮酒和新生儿肺炎易引起神经发育异常，本研究也发现了这一结果。 孕期饮酒可能会诱导神经发生退行性病变，促使神经细胞变性坏死及凋亡，对神经细胞的分化造成不利影响，进而影响了新生儿的神经发育。 而新生儿肺炎容易引起发热或高烧，新生儿持续处于高热状态下，其大脑会受到影响，从而引起神经发育异常。 相关研究报道，重度窒息是神经发育异常的影响因素[13-14]，本研结果与之相似。 重度窒息的新生儿其脑组织缺氧缺血比较严重，进而影响脑血管的自主调节能力，导致脑细胞水肿，颅内压上升，脑血管灌注压下降，缺氧缺血进一步加重，从而影响了神经发育。

本研究建立了窒息新生儿神经发育异常的列线图模型，模型的C-index 为0.762(95%可信区间:0.724 ~0.800)，校正曲线同理想曲线拟合度较好，列线图模型的AUC 为0.740，说明该窒息新生儿神经发育异常的列线图模型的预测精准度较好。 列线图模型不仅能够定量化预测结局事件，而且具有可读、可视和操作方便的独特优势，医务人员在利用列线图进行神经发育异常的风险分析和制定相关防治措施时也更为简便[15-16]。

综上所述，出生低体质量、早产、孕期偶尔饮酒、重度窒息及新生儿肺炎为窒息新生儿神经发育异常的影响因素。本研究构建的窒息新生儿神经发育异常的列线图模型对神经发育异常的预测具有较高的准确性，且具有可视化和定量化的特点，该模型或许能够对神经发育异常的防治起到积极的作用。 本研究的限制性:本研究是单中心研究，纳入的影响因子有限，也许会存在一些不可控的偏倚。