外周血胱抑素C、肾损伤因子-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在慢性乙型肝炎早期肾损伤患者中的诊断价值

徐 娇 张 影 王园园 朱 峰

1.大连市公共卫生临床中心肝病六科，辽宁大连 116031；2.大连大学附属新华医院肾内二科，辽宁大连 116021

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染导致的病毒性肝炎，随着病情发展可出现肝功能严重受损并逐渐影响肾脏功能，因此，极大多数的慢性乙型肝炎患者均会出现肾损伤症状。在肾损伤症状出现早期及时予以干预对于预防慢性乙型肝炎患者病情恶化具有重要作用。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）、肾损伤因子-1（kidney injury molecule 1，KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） 都是评估肾脏疾病的常用指标，对肾损伤发展的评估均有参考意义。本研究主要探究血清Cys-C、KIM-1、NGAL 水平检测在慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者中的临床价值，以期为临床慢性乙型肝炎患者治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月至2021年4月于大连市公共卫生临床中心收治的56 例慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者作为观察组，并按性别、年龄匹配同期收治的56 例未出现肾损伤表现的慢性乙型肝炎患者作为对照组。其中，观察组患者男32 例，女24 例；年龄37～61 岁，平均（48.16±5.72）岁；体重49.6～86.2 kg，平均（64.39±12.45）kg；慢性乙型肝炎病程3～16年，平均（10.84±4.32）年。对照组患者男35 例，女21 例；年龄39～63 岁，平均（49.33±5.84）岁；体重50.7～85.3 kg，平均（66.15±12.69）kg；慢性乙型肝炎病程3～15年，平均（11.05±4.48）年。两组患者的性别、年龄、体重及慢性乙型肝炎病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①符合慢性乙型肝炎诊断标准；②尿生化检查及肾脏指标检查符合肾病临床分期1 期的诊断标准；③临床资料完整。排除标准：①妊娠或哺乳期女性；②心肺功能异常或合并肿瘤、精神性疾病；③既往肾脏疾病史；④其他系统性疾病。

1.2 研究方法

①入院后24 h 内采集患者空腹静脉血液标本，采用双抗体夹心酶免疫分析法（试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供）检测患者的KIM-1、NGAL水平，采用免疫比浊法（试剂盒由四川迈克生物科技有限公司提供）检测Cys-C 水平；②计算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐（mg/dl）×0.84（女性0.85）。

1.3 观察指标

比较两组患者的eGFR、Cys-C、KIM-1、NGAL 水平；分析Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与慢性乙型肝炎患者是否合并早期肾损伤的相关性；分析eGFR 与Cys-C、KIM-1、NGAL 水平的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者eGFR、Cys-C、KIM-1 及NGAL 水平的比较

观察组患者的eGFR 低于对照组，Cys-C、KIM-1、NGAL 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者eGFR、Cys-C、KIM-1 及NGAL 水平的比较（±s）

2.2 血清Cys-C、KIM-1、NGAL 对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者诊断价值的ROC 分析

ROC 结果显示：血清Cys-C、KIM-1、NGAL 水平对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者的AUC 分别为0.771、0.785、0.766，低于联合诊断的0.896（P＜0.05），血清Cys-C、KIM-1、NGAL 的cut-off 值分别为1.24 mg/L、1.03 mg/L、116.82 ng/ml（表2、图1）。

图1 血清Cys-C、KIM-1、NGAL 对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者诊断价值的ROC 曲线

表2 血清Cys-C、KIM-1、NGAL 对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者诊断价值分析

2.3 Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与eGFR 的相关性分析

Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与eGFR 均呈负相关（P＜0.05）（表3）。

表3 Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与eGFR 的相关性分析

3 讨论

慢性乙型肝炎患者发生肾损伤通常有以下原因：乙型肝炎病毒持续感染引起肝脏纤维化病变，使门静脉系统压力逐渐升高，导致全身各系统功能受到影响；或是随慢性乙型肝炎疾病持续发展，患者IgG、IgA 等免疫抗原抗体复合物也在患者体内逐渐沉积，影响肾脏代谢。在这些因素的影响下，患者极易出现肾小球肾炎、多发结节性动脉炎等肾脏疾病，导致肾功能发生损伤。据统计，肾脏损伤在慢性乙型肝炎患者中的发生风险是普通人群的4 倍，因此，关注慢性乙型肝炎患者的肾脏发生风险非常必要。

Cys-C 是一种广泛存在于组织及体液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，其代谢过程不受肾小管重吸收影响，仅由肾小球自由滤过，是评估患者肾功能的内源性标志物。KIM-1 属于免疫球蛋白超家族，是出现在损伤后再修复肾脏组织中的跨膜糖蛋白，与肾脏组织早期损伤与修复有着密切关系，可以作为评估早期肾损伤的特异性指标。NGAL 是肾小管表达的微量蛋白，在肾脏发生缺氧性、毒性损伤时，NGAL 可在2 h 内迅速升高，并诱导血红素加氧酶I形成复合物，参与肾小管上皮细胞的修复过程，因此，NGAL 常作为早期肾损伤的敏感指标。本研究结果显示，观察组患者的eGFR 低于对照组，Cys-C、KIM-1、NGAL 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示合并早期肾损伤的患者与无肾损伤患者在肾功能及肾损伤因子水平方面存在差异。随后对Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与是否存在肾损伤进行分析，发现血清Cys-C、KIM-1、NGAL 水平及三个指标联合检测对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者均有一定的诊断价值，且AUC 由高到低排名分别为三个指标联合检测、KIM-1、Cys-C、NGAL 水平。进一步分析发现，Cys-C、KIM-1、NGAL 水平与eGFR 呈负相关（P＜0.05），eGFR 用于评估功能性肾单位的损失程度，eGFR 越低，肾功能减退情况越严重，即肾功能越低，Cys-C、KIM-1、NGAL 水平越高。因此，可以明确Cys-C、KIM-1、NGAL 水平及三者联合检测对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者均具有提示作用。

综上所述，Cys-C、KIM-1、NGAL 水平对慢性乙型肝炎合并早期肾损伤患者诊断有一定参考价值，但三者联合检测的评估价值更高，具有较好的临床应用价值。