灸法治疗中晚期癌症患者癌因性疲乏的系统评价和Meta 分析*

赵玢 黄仙保 李巧林# 郑鹏炜 蓝荣林

（1 江西中医药大学2020 级硕士研究生 南昌 330004；2 江西中医药大学附属医院 南昌 330006；3 江西中医药大学2021 级硕士研究生 南昌 330004）

癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue,CRF）是一种痛苦的、持续的、主观的、有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近来活动量不一致，肿瘤或肿瘤的相关治疗密切相关，可阻碍日常工作与生活，病情发生快、程度较重、病程持续时间较长及不可预知性是CRF 的显著特点[1]。目前CRF 具体发病机制尚不明确[2]。根据相关研究可知，接受治疗的癌症患者皆会出现CRF 且表现程度不同，其发生率可达70%～100%[3]。许多患者CRF 发生较早，在被确诊为癌症时即存在，在积极治疗的患者中甚至达90%[4]，疲乏在治疗结束后仍持续数年[5]。CRF 是肿瘤患者最常见的症状，突出表现在中晚期癌症患者中，因此缓解患者疲乏程度对提高其生存和生活质量有重要意义[1]。当前阶段，治疗CRF 的措施有药物性干预治疗以及非药物性干预治疗，临床一般以非药物性干预治疗为主[1]。作为传统中医药疗法的灸法，具有温经散寒、消瘀散结、扶阳固脱、防病保健之功效[6]。从中医角度出发，CRF 属于“虚劳”病的范畴[7]，灸法恰适用于治疗CRF。大量临床研究结果证明了灸法治疗CRF 的有效性和安全性[8～10]，但尚缺乏系统的质量评价，使得研究结果的真实度和可信度遭到质疑。为进一步提供标准、规范的相关临床治疗。本研究采用循证医学的Meta 分析方法对灸法治疗中晚期癌症患者CRF 的有效性和安全性进行了客观评价。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 检索策略 全面检索国内外医学文献数据库，包括中国生物医学文献数据库（CBM disc）、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WF）、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、Web of Science 8 大数据库，对于无法获得的原文内容，则在江西中医药大学图书馆过刊资料库进行人工查阅获得。中文检索以“灸”或“灸法”或“艾灸”或“艾灸疗法”并且“癌因性疲乏”或“癌性疲乏”或“肿瘤相关性疲劳”或“CRF”并且“中晚期”或“中期”或“晚期”为主题词或关键词进行检索；英文检索以“Moxibustion”或“Moxa”或“Moxabustion”或“Cauterize”或“moxa stick moxibustion”或“mugwort”并且“cancer-related fatigue”或“cancer fatigue”或“cancer related fatigue”或“CRF”或“Empty labour”并且“intermediate and terminal cancer”为主题词或关键词进行文献检索。检索时间定为各个数据库建库至2022年2月19日。

1.2 纳入标准 （1）研究对象：确诊为CRF 的患者，按《美国癌症联合会肿瘤分期手册》（第8 版）被界定为癌症Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期[11]，其诊断标准与疗效标准均明确，且患者民族、国籍、年龄段、癌症种类等均不作限制；（2） 研究类型：临床随机对照试验（Randomised Controlled Trials,RCTs）；（3）对照组干预措施不限，试验组干预措施为灸法，包含所有类型的灸法，以及以灸法为主的联合疗法；（4）结局指标：总有效率、Piper 评分量表、Karnofsky 功能状态评分（KPS）、EORTC-QLQ-C30 评分、简易疲乏量表、免疫指标、血液学指标等。

1.3 排除标准 （1）非RCTs（2）重复文献；（3）实验研究、理论、系统评价、Meta 分析、综述；（4）动物实验；（5）肿瘤分期不符合中晚期；（6）灸法为非主要干预措施；（7）无法得到全文。

1.4 评价步骤与方法

1.4.1 文献筛选与资料提取 由两位受过统一专业训练的研究员分别依照上述标准检索方式检索文献，完成后将检出的全部文献题录信息导进NoteExpress 软件进行管理，首先去除所有重复的文献，再对所有文献标题、摘要和关键词进行审阅，剔除不符合要求的文献，接着将剩余可能符合要求的文献进行全文通读和复筛，最后纳入完全符合的文献。而后两位研究员对对方纳入结果进行相互核查，若出现分歧将通过第三方来协调处理。

1.4.2 质量评价 使用Cochrane 偏倚风险评估工具对最终收入的文献提供质量评价与偏倚风险分析，其中主要内容分为以下六大方面：（1）选择偏倚；（2）实施偏倚；（3）测量偏倚；（4）随访偏倚；（5）报告偏倚；（6）其他偏倚。每个项目均有三种评价级别：低风险、高风险与不确定风险。评价结果由两位评价人员进行交叉审查，如果出现分歧将通过第三方协助解决。

1.5 统计学方法 使用RevMan5.3 应用软件对已纳入文献进行Meta 分析。二分类资料（总有效率）采用优势比（Odd Ratio,OR）作为效应量，连续性资料（Piper 评分量表、Karnofsky 功能状态评分、EORTC-QLQ-C30 评分、简易疲乏量表）采用标准化均数差（SMD）或加权均数差（WMD）当作效应量，二分类资料和连续性资料的效应量皆以95%置信区间显示结果。若结果为P＜0.05，则表明其差异有统计学意义，反之则表明差异无统计学意义。当异质性不显著即P＞0.1 且I2＜50%时，采用固定效应模型；否则使用随机效应模型，在发表偏倚时选择运用漏斗图加以研究分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 按照已制定的检索策略和文献资料收集整理方法，从8个数据库中共检索出文献104 篇，包括英文文献2 篇，中文文献102 篇，并进行查重，阅读其文献标题、摘要和全文等，最终纳入16 篇灸法治疗中晚期癌症患者CRF 的RCTs 文献，包括期刊论文14 篇，学位论文1 篇，会议论文1篇。

2.2 纳入文献特征 （1）研究类型：灸法治疗中晚期癌症患者CRF 的RCTs。（2）研究对象：所有文献中纳入的研究对象均为全国各级医院门诊及住院患者。除4 项RCTs[15,21,24,27]只有诊断标准之外，剩余12项RCTs 皆有明确的诊断、纳入和排除标准。5 项RCTs[14,17,18,21,23]均参照了《中药新药临床研究指导原则》。（3）干预措施：试验组均采取灸法或以灸法为主的联合疗法，对照组中有11 项RCTs[12～13,16,19～24,26～27]采用对症支持治疗，采用药物治疗的有2 项[14～15]，采用常规干预的有2 项[18,25]，采用化疗+单纯观察的有1项[17]。（4）结局指标：4 项RCTs[14,18,21,25]采用总有效率为疗效指标，10 项RCTs[12～14,16,21～25,27]采用Piper 评分量表（PFS）评分，9 项试验[14-16,19,21～23,26,27]采用KPS 评分，4 项RCTs[15,17,20,24]采用EORTC-QLQ-C30 问卷，5项RCTs[17～20,26]采用简易疲乏量表（BFI），6 项RCTs[12,20,22～23,25,27]采用免疫指标，4 项RCTs[17,19,23,26]采用血液学指标，1 项[13]采用健康调查量表（SF-36）评分，1 项[20]采用CFS 量表。见表1。

表1 灸法治疗中晚期癌症患者CRF 纳入研究基本特征

2.3 方法学质量评价 （1）随机：在纳入的16 篇RCTs 中，有11 篇RCTs[12～14,17,18,20～22,24～26]采用随机数字表法，有2 篇RCTs[16,23]按患者就诊顺序进行随机分组，有3 篇RCTs[15,19,27]仅涉及“随机”二词。（2）分配隐藏：所有纳入RCTs 均未提及分配隐藏。（3）盲法：仅2 项RCTs 描述采用盲法，其中1 项[19]描述采用双盲，另1 项[24]描述采用单盲。（4）数据完整性由表1 可知，所有文献中只有3 项RCTs[19,21,26]报道了脱落退出病例的情况，其中2 项[21,26]报告了脱落原因，而1 项[19]未报告。（5）选择性报告：除1 项RCT[22]以外，其余所有纳入RCTs 都对预设结局指标作出了报告。见图1、图2。

图1 偏倚风险分析

图2 偏倚风险总结

2.4 结局指标Meta 分析

2.4.1 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者总有效率的Meta 分析 4 项RCTs[14,18,21,25]报道了总有效率，Meta分析结果显示：根据异质性检验P=0.61，I2=0%可知4 项RCTs 间异质性不显著，故选用固定效应模型，所得结果为，试验组即灸法组治疗中晚期癌症CRF患者的总有效率优于对照组，OR=5.07，95%CI（3.18，8.07），Z=6.83，P＜0.000 01。见图3。

图3 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者总有效率的Meta 分析

2.4.2 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者PFS 评分的Meta 分析 4 项RCTs[12～14,25]报道了PFS 评分。Meta分析结果显示：根据异质性检验P=0.004，I2=78%，可知4 项RCTs[12～14,25]间异质性显著，故选用随机效应模型，所得结果为，试验组即灸法组在改善中晚期癌症CRF 患者的PFS 评分方面高于对照组，SMD=-1.19，95%CI（-1.76，-0.62），Z=4.09，P＜0.0001。见图4。

图4 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者PFS 评分的Meta 分析

2.4.3 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者KPS 评分的Meta 分析 4 项RCTs[14,19,21,26]报道了KPS 评分，Meta分析结果显示：根据异质性检验P＜0.000 01，I2=92%可知4 项RCTs 间的异质性显著，故选用随机效应模型，所得结果为，试验组即灸法组在改善中晚期癌症CRF 患者的KPS 评分方面明显优于对照组，SMD=8.32，95%CI（4.45，12.20），Z=4.21，P＜0.0001。见图5。

图5 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者KPS 评分的Meta 分析

2.4.4 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者BFI 评分的Meta 分析 4 项RCTs[18～20,26]都报道了BFI 评分，Meta 分析结果显示：根据异质性检验P=0.02，I2=70%，可知4 项RCTs 间异质性显著，故选用随机效应模型，所得结果为，试验组即灸法组在改善中晚期癌症CRF 患者的BFI 评分方面强于对照组，SMD=-2.10，95%CI（-2.69，-1.51），Z=6.95，P＜0.000 01。见图6。

图6 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者BFI 评分的Meta 分析

2.4.5 灸法治疗中晚期癌症CRF 患者EORTCQLQ-C30 评分的Meta 分析 3 项RCTs[17,20,24]报道了EORTC-QLQ-C30 评分，Meta 分析结果显示：根据异质性检验P=0.003，I2=83%，可知3 项RCTs 间异质性显著，故选用随机效应模型，所得结果为，试验组即灸法组在改善中晚期癌症CRF 患者的EORTC-QLQ-C30 评分方面优于对照组，SMD=9.33，95%CI（4.26，14.40），Z=3.61，P=0.000 3。见图7。

2.4.6 其他结局指标 纳入研究中的1 项RCT[13]报道了SF-36 量表评分，研究结果显示：两组在治疗后SF-36 评分均较治疗前有所升高（P＜0.01），且试验组评分高于对照组（P＜0.05），表明灸法治疗中晚期癌症CRF 患者在改善SF-36 评分上优于对照组。有1 项RCT[20]报道了CFS 评分，研究结果显示灸法治疗中晚期癌症CRF 患者在改善CFS 评分上明显优于对照组。

2.5 发表偏倚分析 对灸法治疗中晚期癌症患者CRF 总有效率编绘漏斗图进行发表偏倚的分析，该漏斗图表现为基本对称，说明总有效率存在发表偏倚的可能性并不大。因为研究其他各项指标的文献都比较少，所以暂且未对其他指标进行发表偏倚分析。见图8。

图8 基于总有效率发表的漏斗图

2.6 不良反应 1 项RCT[26]中试验组有2例出现轻度水疱，水疱未经特殊处理自然吸收，其余各项未提及不良反应，表明灸法治疗中晚期癌症患者CRF 的安全性较好。

3 讨论

CRF 属于中医“虚劳”范畴。现代医学目前还未清楚揭示CRF 的具体发生机理[2]，但已明确了其与癌症本身治疗的相关性，主要表现为乏力、疲倦、动作迟缓、四肢沉重、情绪低落或烦躁、睡眠障碍或嗜睡、注意力不集中等。当前，CRF 的干预措施分为非药物性干预治疗和药物性干预治疗[1]。非药物性干预主要有如下几类：体育运动、心理上的干预、针灸推拿治疗、营养辅导、睡眠认知行为疗法以及明亮白光疗法。药物性治疗包括中枢兴奋剂、皮质类固醇等，但用药干预措施在临床运用上容易受到副作用影响，并且效果也比较局限。灸法是非药物干预的一种治疗手段，在CRF 的治疗上取得了较好的疗效。从中医角度看，CRF 的病因病机特点主要为人体正气不足，脏腑与经络功能衰弱，气血阴阳失调，并且兼夹痰饮或血瘀[28]。《灵枢·官能》提及“阴阳皆虚，火自当之，厥而寒甚，骨廉陷下……寒入于中，推而行之，经陷下者，即火当之”，阐明了灸之疗法具有温阳散寒、补虚扶正、行气活血之功效。因此灸法对于CRF 的治疗有着独特疗效。

本研究结果表明，灸法治疗中晚期癌症患者CRF 疗效确切，且优于对照组。基于本研究，推荐灸法运用于中晚期癌症患者CRF 的临床治疗。同时，由于本研究纳入的文献具有质量普遍不高且样本数小等缺点，故亟待通过严格设计高标准、大样本、多中心的随机对照实验进一步检验，以明确其优点，望今后的相关科研严格按照循证医学方式进行设计研发，以期更好地为系统评价分析提供优质文献，为临床工作及研究者提供可靠有效的依据。