积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕疗效及安全性Meta 分析

刘文静 陈旭林

（1 安徽中医药大学研究生院 合肥 230000；2 安徽医科大学第一附属医院 合肥 230000）

病理性瘢痕是人体在创伤后组织修复过程中的必然产物，任何创伤的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。截至目前病理性瘢痕的发生、发展机制尚未完全阐明，但其出现不仅严重损害了患者的外观，同时也为患者的心理、生活质量带来了负面影响[1]。近年来随着医疗技术的发展，点阵激光已逐渐成为治疗病理性瘢痕的首选手段，但其治疗后可能存在色素沉着、感染性脓疱、疼痛等不良反应，不利于患者预后[2]。基于此，本研究通过Meta 分析方法对积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕的临床疗效、安全性及不良反应进行系统评价，以期为中西医结合治疗病理性瘢痕提供循证医学证据。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索万方、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库（CBM）、Web of Science、Cochrane 及Pubmed 数据库。采用主题词与自由词结合的方式，根据数据库的不同灵活使用检索式，中文检索词为积雪苷片、积雪苷霜、积雪苷软膏、CO2点阵激光、点阵激光、激光、病理性瘢痕、疤痕、皮肤瘢痕等。英文检索词为Asiaticoside、CO2Fractional Laser、Fractional Laser、Scar、Cicatrix、Corneal Injuries、Gliosis 等。检索时间范围为建库起至2022年3月。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：研究对象符合皮肤病理性瘢痕的诊断标准（参照2009年《皮肤性病学》[3]相关诊断）；研究类型为随机对照试验（RCT）；干预措施，对照组单用二氧化碳点阵激光治疗，试验组在对照组基础上联合积雪苷制剂治疗。排除标准：不符合纳入标准的文献；研究设计较简单或方案不科学的文献；积雪苷或激光的疗程及剂量不明确；无法提取结局指标。

1.3 结局指标 包括：（1）总有效率参照《美容整形外科》[4]中相关诊断标准；（2） 温哥华瘢痕量表（Vancouver Scar Scale, VSS）评分；（3）瘢痕去除权重评分（Acne Scar Weight Score,ECCA）；（4）瘢痕厚度；（5）柔软度；（6）血管分布情况；（7）不良反应，如色素沉着、感染性脓疱、疼痛等。

1.4 文献筛选及数据提取 由两名工作人员独立进行数据提取，完成后进行核对。若出现分歧则进行讨论解决，必要时由第三名独立工作人员进行裁决。数据提取的基础性资料包括：第一作者、发表时间、年龄、治疗持续时间、积雪苷剂型、瘢痕类型、研究类型、干预措施、结局指标等。

1.5 文献质量与偏倚风险评价 采用Cochrane 风险评估手册进行文献质量评估及偏倚风险评价，评价内容包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏移等。且至少有两名独立研究者进行文献质量与偏移风险评价。

1.6 统计学方法 运用Revman 5.4 软件进行数据统计分析。纳入研究前先根据Q检验及I2检验方法进行数据的异质性检验，若P＞0.1 或I2≤50%，则提示异质性较小，采用固定效应模型；若P≤0.1 或I2＞50%，则提示异质性较大，采用随机效应模型，同时运用亚组分型或敏感性分析进行异质性来源的解释。其中二分类变量采用相对危险度（RR）、连续型变量采用均数差（MD）作为效应值进行分析，同时二者均采用95%作为置信区间（Confidence Interval,CI）。若纳入研究数≥10 项，则绘制漏斗图分析发表偏移。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 从数据库检索文献经查重及根据纳入与排除标准、非RCT 研究剔除后，最终纳入RCT 研究共11 篇文献，总计772例患者。试验组388例，对照组384例。筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征 共纳入11 篇文献[5～15]。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.3 纳入文献质量评价 纳入的11 篇文献中有5篇[5，10，12～13，15]采用随机数字表法，所有文献均未提及盲法及分配隐藏；有1 篇文献[12]组间缺失的人数和原因不平衡，有3 篇文献[7，11，15]未报告预先设定的所有结局指标，文献质量普遍偏低。见图2、图3。

图2 偏移风险条形图

图3 偏移风险总结图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效 率 共纳入10 项研究[5～9，11～15]，共702例患者，试验组353例，对照组349例，经异质性检验提示无异质性（P=0.96，I2＝0%），因此采用固定效应模型进行合并，Meta 分析结果显示RR 值及95%CI 为1.26（1.15，1.37），差异有统计学意义（Z＝5.10，P＜0.000 01）。见图4。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以明显提升病理性瘢痕总有效率。

图4 两组总有效率Meta 分析森林图

2.4.2 VSS 评分 共纳入3 项研究[8，10，12]，共170例患者，试验组86例，对照组84例，经异质性检验提示有高度异质性（P＜0.000 1，I2＝91%），因此采用随机效应模型。Meta 分析结果显示MD 值及95%CI为-1.94（-3.85，-0.02），差异无统计学意义（Z＝1.98，P＝0.05）。见图5。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光并不能改善病理性瘢痕患者的VSS 评分。

图5 两组VSS 评分Meta 分析森林图

2.4.3 ECCA 评 分 共纳入5 项研 究[5～6，9，11，14]，共336例患者，试验组169例，对照组167例，经异质性检验提示异质性较低（P=0.10，I2＝48%），因此采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示MD值及95%CI 为-4.37（-7.23，-1.50），差异有统计学意义（Z＝2.99，P=0.003）。见图6。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以显著改善病理性瘢痕患者的ECCA 评分。

图6 两组ECCA 评分Meta 分析森林图

2.4.4 病理性瘢痕厚度 共纳入3 项研究[8，10，13]，共206例患者，试验组103例，对照组103例，经异质性检验提示无异质性（P=0.82，I2＝0%），因此采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示MD 值及95%CI 为-0.31（-0.49，-0.12），差异有统计学意义（Z＝3.23，P=0.001）。见图7。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以显著降低患者的病理性瘢痕厚度。

图7 两组病理性瘢痕厚度Meta 分析森林图

2.4.5 柔软度 共纳入3 项研究[8，10，13]，共206例患者，试验组103例，对照组103例，经异质性检验提示无异质性（P=0.51，I2＝0%），因此采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示MD 值及95%CI为-0.33（-0.49，-0.17），差异有统计学意义（Z＝4.03，P＜0.000 1）。见图8。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以显著改善病理性瘢痕的柔软度。

图8 两组病理性瘢痕柔软度Meta 分析森林图

2.4.6 血管分布 共纳入3 项研究[8，10，13]，共206例患者，试验组103例，对照组103例，经异质性检验提示无异质性（P=0.69，I2＝0%），因此采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示MD 值及95%CI为-0.22（-0.35，-0.08），差异有统计学意义（Z＝3.14，P=0.002）。见图9。表明积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以显著改善病理性瘢痕的血管分布。

图9 两组病理性瘢痕血管分布Meta 分析森林图

2.4.7 不良 反应 纳入的文献中有9 项[5～9，12～15]研究报告了不良反应的发生，分别包括色素沉着、感染性脓疱、疼痛，经异质性检验显示各项异质性均较小，故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示试验组色素沉着[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52），P=0.000 4）]优于对照组，差异有统计学意义。而两组感染性脓疱[RR=0.38，95%CI：（0.14，0.98），P=0.05）]、疼痛评分[RR=0.57，95%CI：（0.17，1.92），P=0.36）] 症状比较，差异无统计学意义。见表2。表明运用积雪苷联合二氧化碳点阵激光可以减少皮肤病理性瘢痕患者色素沉着不良反应的发生率，且不会增加感染性脓疱与疼痛的发生率。

表2 两组不良反应对比的Meta 分析

2.5 敏感性分析 对异质性检验中P≤0.1 或I2＞50%的研究运用去除单项研究法进行敏感性分析，如在VSS 评分中周玲等[12]的研究可能是异质性的来源，当剔除后，异质性明显降低（I2从91%降到了0%），且最终结论发生了改变。由于纳入研究较少，无法进行亚组分析，还需要更多的RCT 研究去证实积雪苷联合二氧化碳点阵激光是否可以改善患者VSS 评分。

2.6 发表偏倚 对于研究数≥10 项的研究进行漏斗图绘制评价发表偏倚，纳入的文献中共有10 篇文献[5～9，11～15]报告了总有效率，因此针对总有效率进行漏斗图的绘制。见图10。结果显示漏斗图左右大小基本对称，表明发表偏倚大致稳定。

图10 总有效率发表偏倚检验的漏斗图分析

3 讨论

病理性瘢痕是人体创伤后组织修复过程中的必然产物，任何创伤的愈合均伴有不同程度的病理性瘢痕形成。病理性瘢痕的出现不仅影响患者的外观，而且重要部分的瘢痕如面部瘢痕也会给患者的心理、生活质量带来负面影响。目前，临床上治疗病理性瘢痕的方法较多，如药物、手术、外部压力疗法等，均有一定的疗效，但也各有局限性。药物的长期应用，手术带来的费用以及二次创伤，压力疗法带来的不适使患者的依从性下降等[16]，使得病理性瘢痕的治疗不能达到令人满意的效果。近年来随着科技以及医疗技术的进步，点阵激光因其疗效好、痛苦少、患者满意度高，已逐渐成为治疗病理性瘢痕的首选手段，但其治疗后可能存在色素沉着、疼痛等不良反应。积雪苷是一种从积雪草中提炼而成的药物，可以起到预防色素沉着、消肿解毒、抑制纤维细胞增生的功效[17～18]，积雪苷联合二氧化碳点阵激光为中西医结合治疗病理性瘢痕提供了一种全新的方法。

本研究运用Meta 分析的方法系统评价了运用积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕的有效性、安全性，结果显示积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗可较单纯点阵激光治疗提高瘢痕治疗的总有效率[RR=1.26，95%CI：（1.15，1.37）]、改善ECCA 评分[MD=-4.37，95%CI：（-7.23，-1.50）]、减少瘢痕厚度[MD=-0.31，95%CI：（-0.49，-0.12）]、改善瘢痕柔软度[MD=-0.33，95% CI：（-0.49，-0.17）] 及 血 管 分 布[MD=-0.22，95%CI：（-0.35，-0.08）]，还可以降低色素沉着[RR=0.22，95%CI：（0.10，0.52）]的发生风险，且不会增加不良反应的发生。表明运用积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕具有较好的疗效及安全性。

然而，本研究存在以下不足：（1）纳入关于积雪苷联合二氧化碳点阵激光对比单用点阵激光的研究数量不够多，小样本量的研究占多数，影响结果的可靠性和真实性；（2）纳入的文献均为中文文献，质量普遍较低；（3）部分研究并未报告随机分组的方法，其中非自身对照的实验可能存在较高的选择偏倚风险。

综上所述，运用积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕有较好的有效性、安全性，且并不会增加不良反应的发生率。但仍需更多高质量、大样本的RCT 研究证实积雪苷联合二氧化碳点阵激光治疗病理性瘢痕的疗效及安全性，为中西医联合治疗病理性瘢痕提供更加可靠的循证医学证据。