植入式神经冷却器，给神经“降温”实现精准镇痛

■傅昭仪

疼痛是继心率、血压、脉搏和呼吸之后的第五大生命体征，它是身体在受到伤害性刺激时的自我保护机制。但在大多数情况下，痛觉也会给我们带来十分不愉快的经历，严重的躯体疼痛还会刺激患者的情绪和心理状态。这时候，吃止痛药往往成为大多数人的选择。

阿片类药物（Opioid）在缓解中度至重度疼痛时的疗效非常显著，但却可能出现包括便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等副作用，这使其临床应用受到诸多限制。

另一方面，阿片类药物包括天然的鸦片如吗啡，半合成的如海洛因和全合成的如可待因、丁丙诺啡、美沙酮、二氢埃托啡、杜冷丁、芬太尼家族等，一旦滥用可能会产生较大的成瘾性甚至导致死亡。在过去的20 年里，美国国内阿片类药物的使用规模迅速扩大。根据美国疾病控制和预防中心的估计，截至2017 年，美国每10 万人中就有约15 人因过度使用阿片类药物而死亡，而在1999 年，这一比例只有10万分之3。

以上这些原因都使得阿片类药物亟需一个良好的替代品。

冰镇止痛的原理

冰敷止痛在日常生活中并不少见。当不小心磕碰受伤时，牙神经疼痛时，一个小小的冰袋就是镇痛的神兵利器。

人体组织在受到伤害时会产生特定的电信号，疼痛信号经神经传入大脑后人就可感知疼痛。而人类神经组织中的代谢和电信号传递都表现出一定的温度依赖性，当神经温度降至15℃时可阻断复合神经动作电位传递，而在5℃时可实现完全的神经阻滞。所以，对周围神经的局部冷却可以显著降低神经信号的传导速度和强度，不仅可以达到镇痛的效果，而且能够完全避免服用阿片类药物以及其他镇痛剂带来的副作用。

尽管这种效应众所周知，但冷却神经却非轻易可达。这种方法需要对温度进行精确的控制，并最大限度减少因为低温而产生的组织损伤。传统的局部冷却技术往往需要借助大型医疗设备并在特定环境下实施，很难达到精准的冷却效果，在实际应用中存在着很大的局限性。

止痛“黑科技”

近日，大连理工大学解兆谦教授课题组与美国西北大学乔纳森·里德团队和俄勒冈大学的研究人员在《科学》杂志上发表了一篇研究论文，向我们展示了一项充满科幻色彩的止痛“黑科技”：他们发明了一款柔软的、可生物吸收的微流体装置，通过给神经降温实现长期、靶向性的止痛，有望作为镇痛类药物替代品。

该柔性电子装置呈薄而灵活的条状，宽度仅有数毫米，主要由微流体系统和温度传感器组成，可在冷却神经的同时测量神经周围的温度。在确定了需要缓解疼痛的感觉神经的位置后，研究人员可以将装置定向植入目标神经周围，这时装置可以卷曲、缠绕在这条神经外围，像袖带一样自行包裹住神经，而不需要人为缝合。值得一提的是，这个装置由完全可被生物吸收的材料组成，植入体内后可被吸收、降解，从而避免二次手术拆除。

研究团队创新性地利用了蒸发吸热这一简单的物理现象，在装置的微流体系统中设置两条通道，其中一条注入沸点约30℃的全氟戊烷（PFP）作为冷却剂，同时在另一条通道注入氮气。在这一器件的末端设有蒸发腔，当液体与气体汇入同一条通道后，氮气会促使液体迅速蒸发，从而对特定的神经降温。

实现降温只是装置的第一步，能控制降温、避免过度降温同样重要，否则过度寒冷会损伤神经及周围组织。装置中的温度传感器可以随时监控神经的温度，从而调节降温幅度，确保不会出现导致组织损伤的超低温。研究人员还通过大量实验数据掌握了PFP 和氮气的摩尔流速与温度之间的关系，而且还通过不断调节PFP 的流量实现了时间可控的复温。

为了验证该装置的镇痛效果，研究团队使用神经性疼痛大鼠模型进行了效果验证。研究人员将装置植入了3 只大鼠的坐骨神经周围，这3 只大鼠均有与坐骨神经受损（SNI）相关的神经性疼痛。他们使用机械伤害感受测试用以评估冷却诱导镇痛的效果。

实验人员用灵敏的测量装置按压每只大鼠受伤的爪子，以测量促使大鼠缩回肢体所需的力。

结果发现，与对照组所需要的力相比（对照组仅存在SNI），植入冷却装置3 周后的大鼠，其周围神经从37℃冷却到10℃时，需要对这些大鼠施加7 倍的力才能让它们的肢体回缩。

“这是一个很好的迹象，表明我们的植入物使其爪子麻木了。”该研究通讯作者、美国西北大学材料科学与工程系教授乔纳森·里德说。

6 个月后，该装置已被大鼠吸收，未观察到神经损伤。

应用前景

该研究首次展示了生物可吸收的植入式微型柔性冷却器在神经阻滞疼痛方面的成功应用，对未来基于柔性医学器件的疼痛管理研究具有非常重要的指导意义。

乔纳森·里德说：“我们乐观地认为，这代表了治疗疼痛的工程方法非常有前景的起点。但在用于临床之前，可能还需要一段时间。”

在《科学》同期发布的评论性文章中，斯坦福大学材料系洪国松教授高度称赞了该项研究。他认为这种可穿戴的冷却设备有助于实现即时镇痛，为按需止痛提供了一种非阿片类药物替代方式，可以实现长期的按需疼痛管理。