罕见病用药研发的经济学分析

李 刚，何 宇，冯 达，郭 晨，冯占春

1华中科技大学同济医学院医药卫生管理学院，湖北武汉，430030；2湖北省人文社科重点研究基地-农村健康服务研究中心，湖北武汉，430030；3华中科技大学经济学院，湖北武汉，430074；4三峡大学经济与管理学院，湖北宜昌，443002；5华中科技大学同济医学院药学院，湖北武汉，430030；6中国储备粮管理集团综合部研究室，北京，100039

不分种族、宗教、政治信仰、经济和社会状况，享有最高的、可获得的健康标准是每个人的基本权利。罕见病(rare disease)患者群体作为特殊的利益群体，其对健康权益的诉求也应不被放弃。当前，各国仍对罕见病没有统一的定义，但共识是，当一种疾病的发病率低于每10000人中5或6人时，就被视为“罕见”。世界卫生组织对罕见病的定义是指病症患者比例在0.065%至0.1%之间的疾病或病变，是现代医学亟需攻破的重大难题之一[1]。据估测，全球约有7000多种罕见病，涉及到近4亿的患者，其中有八成左右是由于遗传缺陷所导致。中国罕见病患者约有2000万人，每年大约新增20万患者[2]。由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此针对罕见病的药物又形象地称为“孤儿药”[3]。2018年，我国公布《第一批罕见病目录》，首批罕见病目录共收录121个病种，实现了罕见病保障的历史性突破，极大地推动了中国罕见病事业的发展。然而，在我国与罕见病和孤儿药相关的法律制度仍然缺乏，我国对于罕见病药物的研发仍处于空白阶段，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，价格远超一般人群所能承受[4]。在罕见病防治救助方面，我国也进展缓慢，对罕见病药物的研发、引进、生产、销售等环节缺少相关的政策支持[5]。现有研究多从中国罕见病药物发展现状、外国罕见病药物研发政策与我国研发政策对比等角度出发[6]，为中国如何推进罕见病用药市场改革、推进罕见病患者“病有所医”提供了丰富的研究成果[6-8]，但现有文献对于为什么罕见病用药市场出现市场失灵以及这种市场失灵背后的经济学机制鲜有探讨。

本文将着重探讨罕见病药物研发市场失灵的背后经济学机制，通过构建一个罕见病用药研发模型，从经济学角度研究药物研发企业、罕见病患者和政府之间的互动机制，并通过数值模拟演示这3个主体间动态局部均衡博弈的路径，基于理论和计算机数值仿真结果得出在“健康中国”大战略背景下如何实现研发企业获利、罕见病患者“病有所医”的社会总体福利最大化的政策路径。

1 罕见病药物研发的研究现状分析

现有关于罕见病药物研发的文献主要是介绍中国与其他国家的罕见病药物研发政策，探索影响药物研发成本的因素。①关于介绍发达国家罕见病药物研发政策的研究。易八贤等对比了美国孤儿药法案30年历程和我国新药创新体系完善，提出了我国新药创新体系的路径，如区域目录、创新激励政策和部门协调机制[9]。吴彬等实证研究了福建省罕见病患者医疗保障现状及对策，认为应该把罕见病治疗也纳入到医保范畴，切实减轻患者个人医疗负担[10]。徐新杰等从孤儿药研发的激励管理模式角度，综述了美国、欧盟和日本为代表的经验，认为我国需要进一步加大法律认定、行政审批、激励标准和财政资金上的支持力度[11]。陈昕探究了中美政府资助罕见病与罕用药科研基金项目差异性，研究发现美国拥有较为完善的罕见病科研资助体系和罕见病法案[12]。张阳比较了中国与全球罕见病基础研究的资助格局，发现中国资助的项目及经费与欧美等发达国家相比还有一定的差距[13]。总结起来看，国际上关于罕见病药物研发和临床应用具有了相对成熟的经验[14]，对我国推进罕见病药物研发和应用具有较大的参考和借鉴作用。②关于探索罕见病药物研发影响因素的研究。Daron和 Wesley 等学者较早关注到了孤儿药市场，他们认为市场规模是限制孤儿药市场发展的主要原因[14-15]。孙赛男认为国外关于孤儿药的政策极大地促进了罕见病药物的研发[16]。Enrique分析了罕见病药品的命名、批准的特点，并评估了有效专利和市场排他性对药物研发的影响[17]。塔夫茨大学药品研发研究中心的研究显示美国罕见病药物的临床批准期平均比非罕见病药物的临床批准期长4年，与非罕见疾病的临床试验相比，罕见疾病的一期临床试验平均使用了六倍的调查地点[18]。Kavisha的研究结果表明罕见病药物的平均临床开发时间为12.3年，其从资格认定到批准的平均时间为4.6年[19]。综上所述，现有文献对于罕见病用药市场出现市场失灵背后的经济学机制鲜有探讨。

2 罕见病用药研发模型构建

假定模型经济中存在一个针对罕见病i的药物研发企业(下文简称“企业i”)和数量为y的罕见病i患者。在模型经济中，企业根据研发成功概率、预期目标人群种类计算其利润最大化条件，进而作出罕见病i用药研发决策，罕见病i患者根据其效用函数和预算约束作出药物消费量的决策。

2.1 企业

模型经济中，企业i的唯一目的是实现利润最大化，因此企业i研发新药后就成为该药品的市场垄断者。假设企业i准备研发针对罕见病i的药物，其固定研发成本为k，研发药品成功的概率为θ。企业i对该药品的定价为p，企业预期消费人群总需求量为Q，企业的生产决策由其利润函数决定：

(1)

其中，m表示企业生产一单位产品的边际成本。式(1)表明，当企业i研发失败时，其利润为-k，而当企业i研发成功时，其利润为pQ-mQ-k。因此，企业i面临研发成功不确定性条件下，其期望利润函数为：

E(π)=θ(p-m)Q-k

(2)

式(2)表明，企业i的期望利润和研发成功概率θ、产品定价p、目标市场规模Q正相关，而与产品边际成本和研发成本负相关。

2.2 消费者

首先需要注意到，对于消费者药品和其他消费品不同在于：消费者对于药品的消费往往是被动行为，即健康消费者不会主动选择消费药品，患病消费者才会被动选择消费药品；药物的消费并不是为了满足对药物本身偏好，而是为了改善身体健康状态，而药物的消费量只有达到一定的剂量才能完全发挥药效，使得患者病症得到缓解或者根除。

假定罕见病i的发病在模型经济中的发病与个体收入独立，因此，罕见病i的发病概率分布与模型经济中收入同分布：

x～N(μ,σ2)

(3)

式(3)代表模型经济中，任意一个消费者收入低于x的概率。

假设单个罕见病i患者初始禀赋为s，患者需要在药品和其他消费品之间实现资源最优配置：一方面要保证其基本健康状况得到维持；另一方面还要保证其他需求(如衣食住行)得到满足。为了分析方便，我们假定消费者对其他产品的消费量为c，其价格为p'，消费者的效用值为u，消费者的效用函数采取柯布道格拉斯形式：

u=cq

(4)

其中，q为消费者对药品的需求，消费者的预算约束式为：

s=p′c+pq

(5)

通过式(4)和式(5)求解得到单个消费者对药品的需求量为q=s/2p，对其他产品的需求量为c=s/2p′。可以看到，消费者对于药品的需求与自身禀赋s和厂商对药品的定价p相关。

2.3 政府

政府对于罕见病药物研发企业的财政支持政策主要分为两类。一是采取一次性资金支持模式，即政府针对罕见病药物研发企业因前期固定成本过高造成经营难以为继的问题，一次性给予企业一笔产业资金T作为支持，即企业利润函数变为：

(6)

计算可得其期望收益变为：

E=θ(p-m)Q-k+T

(7)

二是采取销售药品计件补贴模式，即政府按照企业销售药品数量每件给予财政补贴t，不仅能够有效刺激企业销售药品的积极性，还能够助力企业长期稳健可持续发展，即企业利润函数变为：

(8)

计算可得其期望收益变为：

E=θ(p+t-m)Q-k+T

(9)

3 医药企业与消费者动态局部均衡博弈分析

基于前文对企业的利润最大化和消费者效用最大化的理论分析，可以进一步得到罕见病用药i的局部市场均衡结果。然而，罕见病用药与其他消费品存在本质的区别，消费者消费罕见病用药并不直接提升其效用，而且消费者的消费水平并非一定能够承担起医药费用。只有在预算约束禀赋增加到一定规模罕见病用药数量才会发生变化。因此，消费者对于罕见病用药i的消费存在非连续性，企业的利润受到不确定的消费者预期规模的影响，企业据此进一步调整其定价策略，新的定价策略又进一步改变市场消费者规模，最终经济出现市场失灵。鉴于此，本部分通过计算机数值模拟仿真，通过量化分析，探究医药企业与消费者动态局部均衡博弈路径。

表1显示了计算机数值模拟仿真参数取值。将参数代入模型，通过计算机仿真模拟，得到两组医药企业与消费者动态局部均衡博弈的变化路径。

表1 计算机数值模拟仿真参数取值

图1(a)显示在没有政府补贴的情况下动态局部均衡博弈下医药研发企业预期利润和实际利润的变化路径。药物研发企业在预期市场规模条件下制定其研发、生产决策，在第一期，药物研发企业预期利润为550000元，而实际上，由于消费者对于罕见病用药i的消费存在非连续性，真实利润为-305000元，这也远低于80000元的研发费用，药物研发企业此时可以考虑退出市场止损，或者考虑在下一期进一步提高价格。在第二期，企业如果进一步提高价格，其预期利润为595000元，由于市场的信息不对称，同样受到消费者非连续性消费的影响，其真实利润为-264500元。事实上，仿真模拟结果显示直到第15期其真实利润才为正，而此前的14期中，研发企业必须承受巨额的亏损。因此，研发企业理性的选择就是从一开始预期到罕见病用药i市场的逆向选择会导致的市场失灵，选择不进行罕见病用药i的研发决策。而从患病消费者来看，最开始低收入患病消费者无法支付第一期高额药物费用而退出市场，在第二期，企业进一步提高药物价格后，又有一部分消费者无法支出而退出市场。

同理，图1(b)中显示在有政府补贴情况下医药研发企业预期利润和实际利润的变化路径。通过重复多组实验，改变参数的模拟，得出当政府补贴每家企业的金额为90万时，企业的预期利润与实际利润平衡。当政府补贴金额达到100万元时，企业的实际利润将高于预期利润。因此，如果在有政府较高补贴的情况下，罕见病用药研发市场将会可持续发展。

图1 动态局部均衡博弈下医药企业利润变化路径

4 讨论

4.1 无政府财政补贴将会导致罕见病药物研发市场的失灵

在第一个只存在药物研发企业和罕见病患者两个独立主体的场景下，从经济学角度研究药物研发企业和患者之间的互动机制，在模型中企业作为罕见病药物研发企业，其主要目的是为了实现企业最终利润最大化，而患病消费者在既定收入水平下选择消费一定的普通商品和一定的罕见病药品，实现自身效用最大化。由于绝大多数罕见病的发病机理、诊断及治疗方法不明确，加之该患病群体少且多分散存在，导致临床试验缺乏大量的样本，往往无法引起社会各界的关注，药物研发和生产企业对罕见病药品往往有“收益不确定”方面的担忧，在一定程度上也影响着其研发、仿制和生产罕见病药品的积极性。因此，当企业研发在受到研发成功、市场规模的双重不确定性影响之下[20]，药物研发的预期利润和实际利润将会存在巨大的分化趋势。

从企业来看，企业研发药物后出现亏损，无法弥补生产成本和研发成本；从患病消费者来看，一部分患病消费者无法支付高额药物费用，而能够支付高额药物费用的消费者也面临巨大的福利损失。因此，若在无政府财政补贴的情景下，罕见病用药研发市场最终不存在。在政府无财政支持或支持额度较低的场景下，若企业能通过改变生产技术而提升研发成功率将会规避企业一定的损失成本。建议推进研发政策和专利保护改革，建立专门针对罕见病用药的研发机构，加强与高校、科研院所和相关企业的合作，加强数据和研究成果的共享，在基础病症研究和药品开发环节上为企业提供专业服务，降低企业药物研发环节的风险。

4.2 有政府财政补贴将有助于罕见病药物研发市场可持续发展

顾名思义，“罕见病”患者群体作为人数最少的弱势群体，其生存极其艰难，但其最基本的对罕见病药品的需求权利也应得以保障和关注[21]。从经济学角度分析企业行为，罕见病药品的市场需求规模也影响着企业研发的积极性，较低的市场需求量势必会导致企业为减少损失而通过提高定价来弥补损失。通过设置不同的补贴额度参数和稳健性检验，也发现实现企业预期利润和实际利润平衡时的政府财政支出也在政府财政可承受范围内。

此外，若政府不能对这类罕见病患者提供较完善的医疗保障，最终将会导致罕见病患者“看不起病”[22]。长此以往，罕见病用药需求的市场也将会缩减，最终将会导致社会整体福利的下降。罕见病医疗保障制度是否有效率，不应单纯从卫生经济学考量，也应从社会学角度设计评价指标，特别是应将罕见病社会认同度和容忍度作为评价指标。在某种程度上，建立罕见病医疗保障制度的社会价值远大于经济价值。因此，需要科学界定中国罕见病发病病种、区域和人群特征，将社会认同程度、国家承受能力作为重要依据，可按轻重缓急，逐步纳入。

(感谢郭晨、何宇等研究者在计算机仿真模拟方面提供的指导和帮助，其与通讯作者在本研究中作出了同等重要贡献。)