腹部大手术后希木龙念珠菌血症13例临床分析

赵理想

念珠菌广泛存在于自然界，为条件致病真菌。临床上以白念珠菌最为常见，非白念珠菌致病菌种多达16种以上，其中以热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌较为常见。希木龙念珠菌（Candida haemulonii）为球拟酵母属，1962年从仿石鲈属的肠道中取得该菌[1]。希木龙念珠菌作为机会性致病菌主要引起免疫功能低下或受损患者发生感染。希木龙念珠菌以前较少感染人类，2007 年加拿大发生新生儿希木龙念珠菌真菌血症大流行， 引起了学者对这种致病菌的重视[2]。而腹部大手术后并发希木龙念珠菌血症鲜有报道，对于早期诊断和治疗存在困难。现对平顶山市第一人民医院13例腹部大手术后并发希木龙念珠菌血症患者进行回顾性分析，探讨其发生的危险因素、临床特点以及治疗转归。

1 材料与方法

1.1 资料来源

选择 2018年3月—2021年8月我院普外三科腹部大手术后 13 例希木龙念珠菌血症患者。诊断按照《中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识》标准[3]：①临床特征（临床症状、体征、充分的抗细菌治疗无效等）；②外周血和部分经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）尖端培养中检出希木龙念珠菌。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 对 13例希木龙念珠菌血症患者年龄、原发病、手术名称、手术持续时间、PICC、腹腔引流管放置，发病前临床表现及治疗情况、实验室检查、药敏试验结果及治疗转归等临床资料进行回顾性分析。

1.2.2 细菌培养鉴定及药敏试验 血培养用美国BDBACTE FX-400全自动血培养仪及配套血培养瓶进行培养。鉴定用法国生物梅里埃公司VITEK-2 Compact分析仪及配套的鉴定试剂进行细菌鉴定。药物敏感试验采用Sensititre YeastOne YO10 比色法真菌药敏板及配套肉汤（赛默飞世尔科技有限公司）检测。

1.2.3 统计学分析 采用 SPSS 17.0 统计软件。计量资料以（）表示， 采用t检验， 计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

2018年3月—2021年8月平顶山市第一人民医院普外三科共收治患者7 217例，血液中培养出真菌48例，其中13例为希木龙念珠菌。13例希木龙念珠菌血症患者平均年龄66岁，男6例、女7例。4例因“直肠癌”行直肠癌根治术。3例因“胃恶性肿瘤”行胃部分切除术，其中2例联合脾脏切除术。小肠部分切除2例（其中1例因小肠多发憩室并出血，1例因小肠恶性肿瘤并肠梗阻）。胃肠吻合2例（1例因胰腺癌并肠梗阻，1例因结肠癌晚期）。肝癌行右半肝切除1例。1例患者因白塞综合征并长期使用激素及免疫抑制剂致结肠穿孔并腹膜炎行“结肠部分切除+结肠造口术”。手术时间65～270 min，平均187 min。所有患者均行PICC、肠外营养及腹腔引流管。13例希木龙念珠菌血症患者术后感染前均使用抗生素，其中11例使用3种抗生素，2例使用4种抗生素，使用时间5～17 d，平均8.5 d。见表1。

表1 13例希木龙念珠菌血症患者一般临床资料Table 1 Clinical data of 13 cases of bacteremia caused by Candida haemulonii

2.2 临床表现

13例希木龙念珠菌血症患者中12例出现低热，体温波动于37.3～38.4℃。11例出现纳差、乏力，5例出现腹胀、呕吐。1例“胃部分切除+脾脏联合切除”患者出现高热，其痰培养中发现肺炎克雷伯菌。

2.3 实验室检查

13例希木龙念珠菌血症患者中7例行真菌G试验，均明显升高，6例未进行检测。血小板计数有3例下降，余均正常范围。白细胞计数2例升高，其中“胃部分切除+脾脏联合切除”患者术后合并肺部感染，白细胞计数明显升高，11例白细胞计数均正常。中性粒细胞占比仅1例正常，另12例均升高。血清白蛋白水平10例低于正常范围。

2.4 药敏试验

13例患者外周血培养检出13株希木龙念珠菌，12株对卡泊芬净敏感，1株未进行此项检测；13株对米卡芬净敏感；11株对阿尼芬净敏感，1株未测药敏，1株耐药；10株对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、两性霉素B耐药。见表2。

表2 希木龙念珠菌对抗真菌药物的敏感性试验Table 2 Susceptibility of Candida haemulonii to antifungal drugs

2.5 治疗及转归

13 例患者均治愈，无死亡病例。住院时间12～49 d，平均为（28.9±12.4）d。10例给予氟康唑治疗无效，药敏结果回示后改用首日卡泊芬净70 mg，随后给予每日50 mg，维持12～14 d。病例5、6首日给予伏立康唑6 mg/kg，每12小时1次，后改为4 mg/kg，每12小时1次，其药敏回示对伏立康唑敏感，维持用药12～14 d。病例13给予氟康唑治疗，首日400 mg，次日改为200 mg维持，其药敏回示对氟康唑敏感，继续用药6 d，患者无临床症状及体征，因经济原因要求出院，改为口服氟康唑继续治疗2周，电话回访患者恢复良好。

3 讨论

近几年来，希木龙念珠菌引起的新生儿侵袭性感染病例有增加的趋势[4-5]。而腹部大手术后出现希木龙念珠菌血症尚鲜有报道。本研究中12例（92.3%）希木龙念珠菌血症患者为胃肠道手术，11例为恶性肿瘤，1例结肠多发憩室并发消化道大出血行小肠部分切除，1例为白塞综合征长期服用激素及免疫抑制剂致结肠穿孔。所有患者均留置腹腔引流管及PICC，手术时间平均在187 min，所有患者均在术后使用肠外营养、抗菌药物，且有11例（84.6%）患者前后使用三种抗生素，10例（76.9%）患者合并低蛋白血症。有研究表明希木龙念珠菌感染患者的危险因素包括：有严重基础疾病、中心静脉置管、中性粒细胞减少症、浅表伤口等[6-7]。结合文献我们考虑腹部大手术后腹腔引流管的置入、手术时间长、PICC的置入、肠外营养、低蛋白血症、恶性肿瘤、抗菌药物的使用等可能与感染希木龙念珠菌有关，但这需要进一步的研究。本研究发现1例同时在外周血和PICC尖端培养中检出希木龙念珠菌，且体外对抗真菌药物敏感性相同。麦菁芸等[5]在研究中发现23例新生儿希木龙念珠菌血症中有13例PICC导管尖端培养阳性且为希木龙念珠菌。陈惠瑜等[8]发现12例希木龙念珠菌血症患者中PICC导管尖端培养出希木龙念珠菌4例。这些研究提醒我们要注意导管相关性念珠菌血症。对于确诊的导管相关性念珠菌血症，一定要拔除或置换深静脉导管，对于非粒细胞缺乏患者，当疑似导管相关性念珠菌血症，也应尽早拔除导管，对于粒细胞缺乏且未确定导管相关性感染的恶性血液病患者，也可考虑拔除导管[3]。

希木龙念珠菌感染所致的真菌菌血症与其他医院感染相比临床表现无特异性[6-7]。我们观察到92.3%患者出现低热，84.6%的患者出现纳差、乏力，31.2%患者出现腹胀、呕吐。53.8%行真菌G试验的患者均阳性，余患者未进行检测。84.6%的患者白细胞不升高，但92.3%的患者中性粒细胞百分比升高。真菌G试验是诊断侵袭性念珠菌病的一个重要参考指标，灵敏度和特异度分别为76.8%和85.3%[9]，真菌G试验的特异度随着检测结果数值的升高而升高[10]。因血培养的结果要晚于真菌G试验结果，这提示我们如果高危人群出现低热、纳差、乏力、腹胀、呕吐等症状，白细胞不升高、中性粒细胞百分比升高，抗菌药物治疗不佳或无效时要及时考虑希木龙念珠菌感染的可能，及早行真菌G试验检查、血培养及尽早采取干预措施。

一项纳入中国11所医院3年共1 072株非白念珠菌临床分离株药敏试验的结果显示，4种常见非白念珠菌对两性霉素B和氟胞嘧啶的敏感率均高达99.3%，对棘白菌素类药物的敏感率高达97.7%～100% ；近平滑念珠菌对唑类药物的敏感率为97.5%，但热带念珠菌对氟康唑、伏立康唑各有7.15%的耐药率；光滑念珠菌对氟康唑有14.35%的耐药率，其中11.65%对伏立康唑交叉耐药；克柔念珠菌对伏立康唑、泊沙康唑100%敏感[11]。本研究中希木龙念珠菌体外对5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、两性霉素B耐药率高达76.9%，此与其他非白念珠菌明显不同[7]，Ben-Ami等[12]研究发现希木龙念珠菌对两性霉素B、伊曲康唑耐药比例高。揭青青等[4]研究发现8例希木龙念珠菌感染患者分离菌株中，5株对氟康唑耐药，6株对伊曲康唑耐药，4株对两性霉素B耐药。陈惠瑜等[8]研究发现12例血液中分离希木龙念珠菌对两性霉素B的耐药率达50%， 虽未发现氟康唑耐药菌株， 但是对50%菌株的最低抑菌浓度增高到8 mg/L， 5-氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑对真菌的最低抑菌浓度值均较低。本研究中有10例给予氟康唑治疗无效，于药敏结果回示后改用卡泊芬净治疗；2例给予伏立康唑治疗；1例给予氟康唑治疗有效。所有患者均取得治愈。张浩等[13]研究发现希木龙念珠菌对氟康唑耐药机制可能是ERG11 的过表达，CDR1 和 CDR2 的过表达也发挥了一定作用。本研究显示希木龙念珠菌对卡泊芬净、米卡芬净的敏感率较高，分别为92.3%、100%，而Mruo等[6]已发现有对棘白菌素耐药的病例，值得我们关注，警惕广泛耐药的可能性。Ruan等[14]也曾报道1例患者分离的希木龙念珠菌体外对氟康唑耐药，但临床治疗有效，并且发现伏立康唑体外对希木龙念珠菌有较强的抗菌活性。因希木龙念珠菌血症临床治疗报道相对较少，我们可以根据药敏结果调整用药。

希木龙念珠菌是引起人类感染的少见念珠菌种，常规鉴定方法对希木龙念珠菌有一定概率的鉴定错误，临床商品化鉴定产品API20C及VITEK-2 Compact 往往将其鉴定为毕赤酵母或新型隐球菌[15-16]。核糖体转录间隔区（ITS）测序被视为念珠菌鉴定的“金标准”，通过ITS测序发现希木龙念珠菌是以复合体形成存在，该复合体包括希木龙念珠菌、希木龙念珠菌变种和假希木龙念珠菌（C.duobushaemulonii），能够引起腹膜炎、骨炎和念珠菌血症等[17]。

总之，随着腹部外科大手术增多，特别是胃肠道手术，患者同时有气管插管、腹腔引流管置入、中心静脉管置入、低蛋白血症、手术时间长等因素，术后出现希木龙念珠菌血症的机会增加，加之此类患者临床表现及辅助检查无明显特异性，增加了诊疗的滞后性，且部分患者对氟康唑等抗真菌药物耐药可能，值得我们注意防范，若患者存在感染的高危因素，出现低热、纳差、乏力、腹胀、呕吐等临床症状，应及时行血培养、真菌G试验等检查明确有无希木龙念珠菌感染可能。