以多灶性脑梗死起病的肝内胆管细胞癌致特鲁索综合征1例

郑候婷，孙玉华，王亚博，蒋欣，于思雨，李晨，刘亚林，王莉萍，靳展

（河南大学淮河医院,河南 开封 475000）

1 临床资料

患者，女，69岁，主因“突发头晕伴视物不清5天”于2021年3月5日入院。患者于入院5天前行走时突发头晕，非旋转性，主要表现为头重脚轻感，伴恶心，无呕吐，伴视物模糊。遂就诊于我院眼科，门诊以“球后视神经炎”收入眼科病区。5年前因“胆囊结石”行“胆囊切除术”，否认高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病病史;无吸烟、饮酒史。家族史及个人史无特殊。眼科检查：视力：右眼：指数/眼前；左眼：指数/30CM；双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在。行头颅MRI示：双小脑、颞枕叶、额顶叶及左侧基底节区多发急性脑梗死（见图1），MRA未见异常。(见图2)。立即转入神经内科治疗。入神经科查体：神志清楚，高级皮层功能正常，双眼左侧同向性偏盲，余脑神经查体正常。四肢肌张力正常，四肢肌力5级，左侧指鼻试验欠稳准，闭目难立征睁闭眼试验（-），深浅感觉无异常，四肢腱反射（++），双侧病理征阴性，颈部无抵抗，脑膜刺激征（-）。腹部压痛，余内科系统查体未见明显异常。

图1 头颅MR示：急性多发脑梗死（右侧半卵圆中心（A-D）、双侧枕叶(E-H)、双侧小脑半球(F-L)）

图2 头颅 MRA：脑动脉MRA未见明显异常

诊疗经过：入科后完善相关检验检查，血液学检查:D－二聚体8.38mg/L，纤维蛋白原降解产物30.9ug/mL。血常规、血糖、血脂、肝肾功能、甲功三项等均正常。并进一步完善相关检查，显示肿瘤标志物癌胚抗原51.29ng/mL，甲胎蛋白11.08ng/mL，CA-199、CA125、CA153、NSE均在正常范围内；血同型半胱氨酸、ANCA、抗心磷脂抗体等均无异常。颈动脉超声、动态心电图、心脏彩超、双下肢深静脉血管彩超未见明显异常。腹部B超示：肝内实性占位病变。（见图3）腹部CT及增强示：1.肝左外叶不规则条片状异常强化影，考虑胆管细胞癌可能性较大；2.胆囊切除术后。（见图4）诊断为特鲁索综合征，治疗上给予低分子肝素抗凝。后转至普外科，于2021-03-27全身麻醉下行“肝占位切除术”术后病理示：距离断面2.9cm处中分化肝内胆管癌，大小约8cm×4.5cm×4.2cm，癌组织呈浸润性生长，侵及但未突破肝被膜，肝内脉管内见癌栓；分期Ⅱa。（见图5）免疫组化结果：CK7（+），CK19（+），CDX-2(-),MUC5AC（灶+），MUC6（-），K167（+40%）。术后恢复良好。术后给予化疗，患者病情稳定，随访至今，未再发生脑栓塞。

图3 肝内实性占位病变。

图4 腹部CT：肝左叶低密度影（A）。腹部增强CT示肝左叶不规则条片状异常强化影，考虑胆管细胞癌(B、C)。

图5 （肝左叶）中分化腺癌病理切片图（HE染色）图5a为×10倍镜下图，图5b为×40倍镜下图

2 讨论

2.1 Trousseau综合征

1865年法国医生Trousseau[1]首次报道了一例由多发性静脉血栓引起脑栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后将癌症患者并发游走性静脉血栓统称为特鲁索综合征。Trousseau综合征涵盖了一系列疾病，包括慢性弥散性血管内凝血、微血管病性溶血性贫血、非细菌性血栓性心内膜炎和动脉血栓形成。

2.2 动脉血栓形成与恶性肿瘤关系

1865年Trousseau首次将静脉血栓形成与恶性肿瘤联系起来[2]。传统上血栓形成和恶性肿瘤之间的关联一直集中在静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)的发生上。恶性肿瘤患者最常见的并发症之一是VTE,文献报道恶性肿瘤患者VTE的发生率是非恶性肿瘤患者的4-7倍[3]。然而，癌症患者动脉血栓形成的流行病学很少受到关注。动脉血栓形成主要包括缺血性脑卒中、心肌梗死、外周动脉血栓形成。尽管有以缺血性卒中或心肌梗塞为首发表现的初始表现大量病例报告，但很少有大规模的、基于人群在癌症病理诊断前几个月发生动脉血栓栓塞的研究。研究表明，在癌症诊断前的6个月内，动脉血栓栓塞事件的风险增加了近70%[5]，这种风险首先在癌症诊断前大约5个月开始增加，然后逐渐上升，直到在癌症诊断前一个月达到峰值，此时风险增加了五倍以上[4]。这将我们对Trousseau综合征的认识扩展到动脉事件。动脉事件发生风险与癌症分期有关，即随着癌症分期增加，动脉血栓形成风险增加。研究表明，在先前发生过动脉血栓栓塞事件的癌症患者中，40% 的患者在诊断时患有Ⅲ期或Ⅳ期癌症[4]，另有研究表明，0至1期患者与4期患者的比例大致相似[5]。癌症患者发生静脉血栓栓塞的风险高于动脉血栓栓塞，但动脉栓塞的死亡率却明显高于静脉血栓栓塞事件的死亡率[6-9]。脑、肺、结直肠癌和胰腺癌患者发生动脉栓塞的风险最高。本例患者为肝胆管细胞癌,临床少见。

2.3 以脑动脉血栓形成为首发表现的Trouseau综合征

脑栓塞是Trousseau综合征的一种极其少见的症状，其可先于癌症诊断，并成为潜在恶性肿瘤的第一个临床证据。一般人群中隐源性发病率为30%，大约50%的癌症相关中风在评估后被认为是隐源性的[10-11]。与癌症相关的隐源性卒中往往与高D-二聚体水平、多个血管区域的梗塞和转移性疾病有关[12]。一种普遍的理论是，癌症患者的许多隐源性中风是由癌症介导的高凝状态的心源性栓塞表现引起的，特别是非细菌性血栓性心内膜炎，其包括心脏瓣膜上的无菌血小板-纤维蛋白赘生物[12-14]。支持这一假设的是一项对256名患有脑血管疾病的癌症患者的较早的、被高度引用的尸检研究，该研究报告说，非细菌性血栓性心内膜炎是该人群中症状性缺血性卒中的主要原因[11]。此外，在一项前瞻性研究中，经颅多普勒超声检查的74名恶性肿瘤和急性缺血性卒中患者中约有一半人检测到微栓子，微栓子的存在与高D-二聚体水平有关，表明中枢栓塞源活跃且处于高凝状态[15]。TS引起急性多发脑梗死的机制可能是：高凝状态、非细菌性心内膜炎、弥漫性血管内凝血[16]。患者的cTnⅠ和CKMB值正常，说明心肌损伤不明显，心脏瓣膜没有发现赘生物，非细菌性血栓性心内膜炎导致的心源性栓塞可能性较小；患者的D-二聚体、纤维蛋白原和纤维蛋白原降解产物的水平明显升高，说明处于高凝状态，所以该患者缺血性卒中的主要原因可能为肝内胆管细胞癌高凝状态导致血管内凝血。恶性肿瘤患者血液高凝状态是由于体内促凝活性增加、抗凝活性降低等引起,以腺癌常见[18]。高凝状态被认为是由腺癌产生的粘蛋白引发的，然后会与白细胞和血小板选择素反应，形成富含血小板的微血栓[17]，血浆D-二聚体水平升高与栓塞信号独立相关[18]；高凝状态引起非细菌性血栓性心内膜炎，产生栓子脱落反复堵塞脑动脉[19]。该病MRI主要表现为“三区征”(Three Territory Sign，TTS)，也可见双侧前循环。“三区征”指累及双侧或单侧前、后循环的急性脑梗死病变[20-21]。Nouh等人[22]研究表明TTS是一种高度特异性的标志物，在恶性肿瘤相关缺血性卒中中的发生频率是房颤相关缺血性卒中的 6 倍。TTS 是癌症相关高凝性卒中中经常漏诊的磁共振诊断特征，通常预示着隐匿性恶性肿瘤[23]。该病例的影像学显示在大脑前后循环的有多个血管供血区有分布不规则的新鲜梗死灶，涉及双侧的前后循环。研究表明特鲁索综合征首选抗凝治疗，同时进行原发性肿瘤治疗[24]。该病例给予低分子肝素抗凝及肝占位切除术，随访至今，患者病情稳定，未再发生脑栓塞。

2.4 胆管癌与Trouseau综合征

Trousseau综合征是副肿瘤综合征的血液学表现之一，与其相关的肿瘤通常是源自内脏器官的产生粘蛋白的腺癌。特别是胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。然而，很少有关于胆管癌和血栓栓塞之间关联的报道。本例患者发病以动脉血栓形成为首发症状,仅表现为腹部压痛，无肝区疼痛、乏力、纳差等典型的肝癌相关症状。原发性胆管癌相关的Trousseau综合征于1991年由Ching首次报道[25]，据我们所知，中文文献尚未有报道，12篇报告中共有13例在英文文献中发表[25-30]。包括我们的病例，平均发病年龄为52岁（范围30-76岁），患者包括11男3女。所有病例均经组织学证实为腺癌。在包括本例在内的14例中，最常见的血栓栓塞是脑血管栓塞5例，其次是深静脉血栓（3例）。最终在14例病例中，至少有两例报告了脾血栓形成、中风、心脏瓣膜赘生物和浅表血栓性静脉炎。除了两个病例外，所有病例都涉及孤立的胆管癌；其他包括肝细胞胆管癌和胆管癌和肺腺癌患者。6 例经尸检诊断为胆管癌，其余病例经病理活检、CT或超声引导下肝活检、细针穿刺或内镜逆行胰胆管穿刺活检确诊。只有4名患者在最初出现血栓形成后存活了6 个月以上，这可能反映了胆管癌的总体预后较差（5年生存率，5%-10%）以及当患者出现血栓形成时疾病处于晚期。其中1例血栓形成后2年尸检确诊，其余3例行肝切除术后+化疗，活检确诊为胆管细胞癌。由于肝内胆管癌致特鲁索综合征的大多数患者是在由诊断时已是晚期，则难以对他们接受治愈性治疗[30-34]。Trousseau 综合征和肝内胆管癌患者的预后很差[32-34]。由于术前评估表明该病例可以进行根治性切除，我们在抗凝预防下选择手术切除治疗原发肿瘤，即使存在进一步血栓形成的可能性。从本病例中证明，虽然Trousseau综合征的预后普遍较差，但部分肝内胆管癌Trousseau综合征病例可通过根治性手术进行治疗。

3 小结

与静脉血栓形成相比，动脉血栓形成是Trousseau综合征是一种较少见的并发症,动脉栓塞的病死率明显高于静脉血栓栓塞。临床上以缺血性脑卒中为首发症状的恶性肿瘤并不常见,此类患者可不伴有脑梗死常见致病因素，常被忽视,容易导致漏诊。因此，发现MRI表现为多区域、多灶性的急性脑梗死，并且血液中D－二聚体水平明显增高，临床医生应重视肿瘤筛查。