基于机器学习的方法预测分析剖宫产手术中脊髓麻醉后低血压的发生*

江 涛， 莫 璇， 张 毅

华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉 430030

当前的全球剖宫产率约为21%，预计2030年将接近30%，剖宫产手术正在呈现逐年增加的趋势[1]。在剖宫产手术中，实施脊髓麻醉后，低血压是最常见的不良反应之一，发生率可高达60%[2]。这样一个不良事件的发生，对于产妇和胎儿的预后都会产生不利的影响，如新生儿一过性呼吸急促和新生儿酸中毒[3-4]。预测脊髓麻醉后低血压的发生，并及时采取相应的措施，对于脊髓麻醉后产妇和胎儿的麻醉管理有着非常重要的临床意义。

近年来，机器学习为大量数据整合到强大的预测分析模型中提供了机会，这一方法也被越来越多地运用到临床麻醉工作中[5-6]，包括预测全身麻醉诱导后的低血压[7]、手术中的低氧血症[8]，以及手术过程中与低血压相关的心动过缓[9]等。临床麻醉工作中，产生并储存着大量医疗相关数据，数量庞大，结构复杂，通过传统方法往往难以充分利用，而机器学习在处理数据方面具有明显的优势。作为人工智能的一种形式，机器学习可利用现有数据做出临床决策所需的预测分析。

以往的脊髓麻醉后低血压预测模型采用传统Logistic回归分析[10]和人工神经网络[11]的方法来建立，在判别脊髓麻醉后低血压方面发挥了一定的作用。但是，为了更好地分析可能与脊髓麻醉后低血压相关的具有非线性和复杂关系的众多变量，并有效预测低血压的发生与否，需要一种有效的替代方法来开发精确的预测模型。机器学习作为极具潜力和价值的临床工具，在本研究中将被运用于建立脊髓麻醉后低血压的准确预测模型。

1 资料和方法

1.1 研究对象

在华中科技大学同济医学院附属同济医院，我们收集了2014年4月1日至2018年5月1日所有施行脊髓麻醉的患者。纳入标准：①年龄>18岁；②施行剖宫产手术的孕产妇；③脊髓麻醉操作：穿刺节段为L3～L4，注射方向为头端，麻醉最高平面为T6；④脊髓麻醉药物为布比卡因(0.5%，2 mL)或罗哌卡因(0.75%，3 mL)。排除标准：①终止剖宫产手术；②脊髓麻醉中转全身麻醉；③数据缺失严重，包括人口统计数据，术前用药情况，术前合并症，生命体征数据4个方面。数据纳入排除流程见图1。符合纳入标准病例共3100例。根据排除标准，共有987例患者因各种原因被排除，包括91例终止剖宫产手术，36例脊髓麻醉中转全身麻醉和860例数据缺失严重。最终，纳入2113名患者进行研究。本研究得到华中科技大学同济医学院研究伦理委员会(TJ-IRB20200406)的批准，并且该伦理委员会已批准放弃知情同意。

图1 研究设计Fig.1 Study design

1.2 数据收集和数据预处理

1.2.1 数据来源 数据来自武汉同济医院的电子病历记录和电子麻醉记录单。通过电子病历记录单获取人口统计资料、术前并发症、用药历史。通过电子麻醉记录单掌握患者的生命体征数据，麻醉药物使用情况，以及一些相关事件记录。

1.2.2 数据元素 从数据库中获取的数据，可整理分类为以下7个大类：①人口统计数据：年龄，身高，体重，体重指数，急诊/择期，是否双胎妊娠，是否瘢痕子宫，孕周和美国麻醉医师学会(ASA)身体状况分级。②术前合并症：冠心病，高血压，充血性心力衰竭，心房颤动，瓣膜病，肺动脉高压；肾脏疾病；哮喘，慢性阻塞性肺疾病；胃食管反流疾病，肝脏疾病；脑梗，脑出血；糖尿病，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退；贫血；先兆子痫。③术前用药：硫酸镁、血管紧张素转化酶抑制剂、抗焦虑药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗血小板、β受体阻滞剂、胰岛素、双胍类、全身性糖皮质激素、利尿药、左旋甲状腺素、质子泵抑制剂、他汀类药物、阿司匹林、钙通道阻滞剂。④麻醉因素：穿刺的节段限制为L3～L4，注射方向为头端，麻醉最高平面为T6；布比卡因、罗哌卡因的使用规格。⑤术中使用的药物和液体：麻醉开始至麻醉后30 min内的所有用药情况(如右美托咪定，咪唑安定；血管活性药物；氟比洛芬酯；地塞米松；昂丹司琼)以及胶体和晶体使用情况。⑥术中事件的时间：入室时间，麻醉开始时间，术中药物和液体使用时间。⑦生命体征数据：入室后基础心率、血压(收缩压、舒张压)、血氧饱和度；麻醉开始30 min内，每隔2.5 min获取具有时间序列特征的收缩压；终点事件发生前5 min获取心率、血压(收缩压、舒张压)和血氧饱和度的具有时间序列特征向量，以2.5 min为单位采集连续4次的生命体征数据。

1.2.3 数据预处理 ①数据处理与清洗：在人群中出现次数少于1%的特征将被滤除；存在严重数据缺失的病例将被排除。最终还有44个特征和4个具有时间序列特征的生命体征向量可供选择。②数据有效性评估：处理后的数据，3位研究人员分别随机抽取5%的数据，与原始数据进行比对。

1.3 脊髓麻醉后低血压的定义

实施脊髓麻醉后至30 min内，出现收缩压≤90 mmHg或者降低超过基础收缩压的30%；或者使用了血管活性药物(如麻黄碱，甲氧明，去氧肾上腺素)或容量填充(使用胶体超过500 mL或者使用晶体超过1000 mL)。

1.4 特征选择

为提高模型拟合效果和增加模型的可解释性，我们采取Lasso回归交叉验证的方式进行特征的选取。Lasso回归可通过正则化技术进行特征提取，修改线性回归中的损失函数形式，形成收缩惩罚项，从而迫使与那些弱特征(与结局发生相关性小)相对应的系数变为零。本研究中，我们将系数等于零的特征视为冗余特征并将其丢弃。

1.5 机器学习

将筛选后的特征以及4个具有时间序列特征的生命体征向量组合成新的数据集。将该数据集随机划分，其中50%用于训练模型，50%用于验证模型。我们尝试了以下机器学习方法来开发预测模型，这些模型包括简单的线性模型和复杂的非线性模型。选择Logistic回归和支持向量机方法作为代表线性模型的方法，选择随机森林和极端梯度提升(eXtreme Gradient Boosting，Xgboost)方法代表基于树分类的方法，选择人工神经网络方法作为代表人工神经元连结为基础的方法。

Logistic回归模型使用最大似然估计来确定回归系数，从而准确预测二分类变量结果的概率。支持向量机模型，一种使用数据的特征向量，计算特征空间的决策边界，从而实现数据分类的方法。随机森林模型是一种使用决策树的集成方法，通过数学方式预测最佳选择，是基于树的分类和预测模型。Xgboost模型是一个优化的分布式梯度提升库，通过并行计算、近似建树、对稀疏数据的有效处理以及内存使用优化，可以提供出色的预测。人工神经网络模型，是由一个输入层、一个输出层和一个或多个输入层和输出层之间的隐藏层组成，模仿生物神经网络的结构和功能的机器学习模型。

为了评估各种机器学习模型的预测准确性，我们绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，该曲线可反映模型灵敏度和特异度。通过ROC曲线的曲线下面积(the area under the curve，AUC)、准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、F1值和Kappa值的比较，我们可评估不同预测模型的预测性能。针对最佳模型，将进一步探索各个特征在该模型中的重要程度。考虑模型的普适性和稳定性，本研究对最佳模型进行十折交叉验证，并绘制ROC曲线以评价模型在每一折数据集中的预测表现。

1.6 统计学方法

2 结果

本研究一共纳入了2113例患者，其中出现脊髓麻醉后低血压的患者有1005例，未出现低血压的患者为1108例。为了进行描述性分析，分别评估了连续变量和分类变量的标准差(SD)和百分比(%)。表1显示低血压和非低血压组之间所有特征的比较。可以发现，在双胎妊娠、硫酸镁、脊髓麻醉药物使用(布比卡因或罗哌卡因)、地塞米松、昂丹司琼以及麻醉前收缩压、舒张压的平均水平和变异程度等特征之间存在显著性差异。

表1 低血压患者和非低血压患者的特征比较或n(%)]Table 1 Comparison of characteristics between hypotension patients and non-hypotension patients 或n(%)]

2.1 Lasso回归特征筛选

在原始特征中，对在人群中出现比例小于1%的那些特征进行滤除，产生了44个特征，包括23个分类变量和21个连续变量。Lasso回归十倍交叉验证进行特征选择(图2A)，最终选择了其中的23个参与建模(图2B)，其中15个特征与低血压呈正相关(风险因素：收缩压方差、舒张压最大值、心率均值、年龄、糖尿病、长托宁、氟比洛芬酯、ASA分级、贫血、急诊、瘢痕子宫、先兆子痫、硫酸镁、双胎妊娠、布比卡因)和8个特征与低血压呈负相关(保护因素：昂丹司琼、地塞米松、甲状腺功能亢进、SPO2均值、收缩压最小值、甲状腺素、身高、罗哌卡因)。

A：48个特征的Lasso回归系数与Lambda值的关系，垂直虚线显示通过十倍交叉验证选择的最佳Lambda值0.0084；B：最佳Lambda值为0.0084的Lasso回归系数，风险因素(正系数)和保护因素(负系数)特征分别为红色和蓝色，系数为0的灰色特征被认为是冗余的，已被去除，从而留下23个特征用于预测模型构建使用图2 Lasso回归特征筛选Fig.2 Feature screening by Lasso regression

2.2 模型评价

各模型的ROC曲线见图3。本研究选取最佳截断值，分别观察5种机器学习模型在准确度、敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、F1值和Kappa值指标上的表现，见表2。

表2 机器学习模型的预测表现Table 2 Prediction performance of machine learning models

根据ROC曲线下面积(AUC)值，Xgboost模型为5种机器学习模型中表现最佳者。

图3 机器学习模型的ROC曲线Fig.3 ROC curves of machine learning models

2.3 特征在模型中的重要性

通过研究特征在模型中的作用，本研究分别列举了7个最相关的连续变量特征和分类变量特征在最佳模型中的重要性，见图4。

图4 特征在Xgboost模型中重要性排序Fig.4 Importance of each feature in the Xgboost model

2.4 模型的十折交叉验证

Xgboost模型在各种数据集中的预测表现，见图5。十折交叉验证中，该模型的AUC值最大为84.4%(95%CI：79.1%～90.3%)，最小为77.5%(95%CI：70.8%～83.1%)，均表现出良好的预测能力。根据交叉验证中的ROC曲线以及AUC值，Xgboost模型的普适性和稳定性可以得到相应的验证。

图5 Xgboost模型十折交叉验证的ROC曲线Fig.5 ROC curve of Xgboost model verified by ten-fold cross-validation

3 讨论

在这项回顾性研究中，我们构建了Xgboost模型，利用麻醉前的信息、基本生命体征的特点、麻醉因素、术中用药情况以及具有时间序列特征的生命体征来对脊髓麻醉后低血压的发生做出预测，并且探索了各种特征在模型中的重要性。

针对保护因素，与之前的研究一致，昂丹司琼与低血压的发生是具有一定相关性的，即昂丹司琼的使用可以减少脊髓麻醉后低血压的发生[12-14]。可能的解释是它可以通过拮抗5-HT3与左心室受体的结合来抑制Bezold-Jarisch反射[15-17]。

针对危险因素，双胎妊娠患者在脊髓麻醉后更易发生低血压。双胎妊娠的产妇下腔静脉压力增加，可导致硬膜外静脉丛充血，进而脊髓麻醉扩散的平面更广[18]。另外，剖腹产全身麻醉时，硫酸镁作为辅助剂，可避免因麻醉、镇痛不充分而导致的围手术期的升压反应[19]。本研究发现在脊髓麻醉中，术前使用硫酸镁也可增加脊髓麻醉后低血压的风险，这可能与其可以降低交感神经的活性相关。此外，患有先兆子痫和糖尿病等合并症的产妇，脊髓麻醉后低血压发生的几率增加，可能的原因是这些合并症会导致血管内皮发生功能障碍[20-21]，进而减弱血压的调控能力。

针对麻醉前基本生命体征的特征在本模型预测中的作用，本研究提示，收缩压最小值是保护因素，而心率均值、舒张压最大值、收缩压方差都是危险因素，可能的解释是手术前基本生命体征的特征可提示交感神经的活性、机体容量负荷以及血管外周阻力的情况，但尚未有相关文献的报道。先前的一项研究显示，心率变异性可以作为择期剖腹产脊髓麻醉后低血压的预测指标[22]，但本研究运用Lasso回归进行特征筛选，发现术前心率的差异程度与结果的发生无显著性相关。

剖宫产手术中脊髓麻醉后低血压的发生，多归因于小动脉扩张导致的全身血管阻力减小和一定程度的静脉舒张[23]。术前甲状腺激素和地塞米松的使用可增强交感神经的活性以及神经递质的作用，缓解动脉扩张，故可减少低血压的发生。但长托宁、氟比洛芬酯的使用可增加低血压风险。前者对N1、N2受体有一定作用，可解除微血管的持续痉挛状态，开放微循环；后者可减少体内前列腺素的生成，进而减少该激素作用于孕产妇子宫，使子宫处于相对松弛状态[24]，导致一定程度的血液瘀滞。长托宁和氟比洛芬酯的使用可加剧有效容量的欠缺。

本研究构建的Xgboost模型存在的优点。一方面，既往脊髓麻醉后低血压预测模型采用传统Logistic回归分析[10]和人工神经网络[11]的方法来建立，模型中均未使用术中具有时间序列的生命体征数据，严重削弱模型对脊髓麻醉后低血压的预测能力。另一方面，在该模型中的特征重要性排序中，许多特征都与上述提及的保护因素和危险因素具有相同性，进一步增加Xgboost模型的可解释性。剖宫产手术中，避免脊髓麻醉后低血压的发生，特征重要性排序可以为麻醉医生的临床工作提供宝贵的指导。

本研究存在局限性。首先，回顾性研究会带来选择偏倚和信息偏倚，且构建的Xgboost模型尚未在前瞻性队列中进行评估，也未开展相关临床随机对照实验。其次，Xgboost模型只进行了内部验证，尚未在其他医疗机构进行外部验证，本模型的普遍性尚不确定。最后，分析的准确性依赖于从医疗系统中获得的数据记录。存在某些其他特征与脊髓麻醉后低血压的发生相关，比如脊髓麻醉时注药速度，因技术问题难以从数据库中提取，这些特征的缺失可能会影响该模型的鉴别能力，但本研究已严格限定脊髓麻醉穿刺的节段、注射的方向以及脊髓麻醉药物的规格。

综上所述，本研究利用多种数据构建了Xgboost模型，该模型有着良好的预测表现和临床价值。Xgboost模型的存在可综合分析多种因素，及时识别出脊髓麻醉后低血压的发生，特征重要性排序可帮助麻醉医生优化临床决策。