骨科手术神经阻滞后爆发痛的研究进展*

李美红， 姚文龙， 万 里， 张传汉

华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉430030

随着超声可视化技术的发展，外周神经阻滞在骨科手术中的应用较为普遍。众所周知，在神经阻滞期间患者对疼痛没有感觉，但是临床上观察到部分患者在神经阻滞作用消退后出现了剧烈的疼痛。国外学者根据神经阻滞前后疼痛评分具有显著性差异的特点，将神经阻滞恢复期出现的疼痛称为反跳痛(rebound pain)[1-5]。然而，中文里“反跳痛”在外科中应用较多，被认为是腹膜刺激征的一种表现。为了与此现象区别，根据神经阻滞恢复期疼痛的特点，将神经阻滞后患者出现的这一剧烈疼痛现象称为“神经阻滞后爆发痛”。爆发痛(breakthrough pain)最初见于癌症患者，是指在应用阿片类药物将疼痛控制在患者能够耐受的水平基础上突然出现的剧烈疼痛，超出了患者先前持续性存在的疼痛程度，称为癌性爆发痛[6-7]。神经阻滞后疼痛与癌性爆发痛的特点类似，均表现为先前不痛或者患者存在可以忍受的疼痛，而后突然出现剧烈疼痛，在短时间内达到峰值，持续时间短，且不缓解。近年的临床研究发现神经阻滞后爆发痛比较常见，其发生率高达52%[8]。爆发痛作为神经阻滞后的一种严重并发症，不仅增加患者术后对阿片类药物的需要量，甚至会抵消神经阻滞所带来的整体获益，严重影响患者的术后康复。本文就骨科手术神经阻滞后爆发痛的临床表现及诊断、危险因素、发生机制、预防与治疗的最新进展做一综述，以期为临床合理利用神经阻滞作为辅助镇痛提供指导。

1 神经阻滞后爆发痛的临床表现及诊断

神经阻滞后爆发痛主要表现为在神经阻滞恢复期8～24 h内患者突然出现的剧烈疼痛，数字评估量表(numerical rating scale，NRS)≥7分，持续时间3～6 h，疼痛性质多呈烧灼样、电击样、针刺样或麻木感，在静息或者运动状态都可发生[3-5，9]。Williams等[1]首次提出反跳痛评分(rebound pain score，RPS)，即神经阻滞作用消失后的第1个12 h内最高疼痛评分减去神经阻滞作用消失前12 h的最低疼痛评分，从而使爆发痛得以量化。但这需要患者做疼痛日记，且目前缺乏一个确切的发生爆发痛的临界值，即RPS大于几分认为是神经阻滞后爆发痛。Barry等[10]报道了一种改良的RPS，即神经阻滞发挥作用时患者在麻醉后恢复时(PACU)的最后一次疼痛评分与神经阻滞24 h内患者报告的最高疼痛评分之间的差值。与前者相比，改良的RPS明确了观察爆发痛的具体时间(24 h内)，消除了前者关于外周神经阻滞何时作用消失的主观判断。另外，该方法也排除了神经阻滞失败或者阻滞不全而造成患者术后疼痛的情况，即神经阻滞后患者在PACU评估为轻度疼痛(NRS疼痛分数≤3分)，在24 h内转变为重度疼痛(NRS疼痛分数≥7分)，才认为患者发生了神经阻滞后爆发痛。

2 神经阻滞后爆发痛的危险因素

神经阻滞后爆发痛是术后一种急性剧烈的疼痛，其产生与患者、手术、麻醉等因素密切相关。

2.1 患者因素

神经阻滞后爆发痛的发生与患者的年龄、性别和术前慢性疼痛的程度有关。最近一项观察性研究发现，超声引导下腘窝坐骨神经阻滞行踝关节骨折内固定术时，年轻人(20～60岁)和老年人(≥60岁)在神经阻滞作用消失后疼痛均可达到中度以上水平，但年轻人重度疼痛(NRS≥7分)的发生率显著高于老年人(67%vs.9%)[4]，这说明年轻患者更容易出现爆发痛，可能是由于随着年龄的增长，对疼痛敏感性降低[11]。女性也是发生术后严重疼痛的高危人群，研究表明女性术后疼痛控制不良的发生率比男性高30%，这可能是因为复杂的社会心理因素以及女性对疼痛的主观感受和体验与男性不同[12]。此外，术后疼痛强度与术前慢性疼痛的严重程度有关[13]，术前存在慢性疼痛的患者术后出现剧烈疼痛的可能性更大，这可能是与长期疼痛造成中枢和外周敏化有关。

2.2 手术因素

手术部位和手术类型与爆发痛的产生有一定的关系。研究发现骨关节手术发生神经阻滞后爆发痛更为常见，且肩关节手术较膝关节手术术后爆发痛评分更高，关节镜下肩袖修补术较其他手术类型术后疼痛更为严重[14]。

2.3 麻醉因素

一项随机对照研究将接受踝关节骨折内固定术的患者分为全身麻醉组与腘窝坐骨神经阻滞复合静脉镇静组，结果发现，与全身麻醉组相比，腘窝坐骨神经阻滞组在术后24 h内出现了爆发痛，疼痛评分显著增高(39.5vs.62.8)[15]。Kim等[16]研究发现，与患者自控肌间沟持续性留置导管镇痛相比，单次肌间沟臂丛神经阻滞在术后12和24 h发生了爆发痛。

3 骨科手术神经阻滞后爆发痛

神经阻滞在骨科四肢的手术中应用广泛，无论上肢或者下肢手术患者术后均可能会发生爆发痛，但上肢手术后爆发痛的发生率较下肢手术高[10]。

在上肢手术中，最常用的是臂丛神经阻滞，分为肌间沟入路、腋路、锁骨上入路及锁骨下入路。研究发现上肢骨折在神经阻滞下行复位内固定术后，48.8%患者术后发生了爆发痛[17]，平均NRS评分高达8分。一项随机对照研究将接受桡骨远端骨折内固定术的患者分别给予肌间沟入路臂丛神经阻滞与全身麻醉，发现尽管在术后2 h臂丛神经阻滞组的疼痛评分低于全身麻醉组，但在术后12、24 h臂丛神经阻滞组疼痛评分显著升高，如术后12 h臂丛神经阻滞组视觉模拟评分为(6.3±2.4)分，高于全身麻醉组(3.8±1.9)分；术后24 h臂丛神经阻滞组视觉模拟评分(5.3±2.5)分，也高于全身麻醉组(3.8±2.2)分[18]，说明臂丛神经阻滞恢复期出现了严重的爆发痛。

在下肢手术中，常用的阻滞方法是腰丛或股神经联合坐骨神经阻滞，用于膝关节、踝关节、股骨、胫腓骨骨折等手术[19]。随机对照临床试验中将踝关节骨折手术患者分别给予周围神经阻滞与腰麻，结果发现与腰麻组相比，周围神经阻滞组患者术后发生爆发痛，导致术后阿片类药物消耗量增加[20]。在一项前瞻性的观察研究中，采用超声引导腘窝坐骨神经和隐神经阻滞行踝关节骨折内固定术，术中给予丙泊酚镇静，术后患者接受吗啡自控镇痛，结果发现患者在神经阻滞效果消退后出现了持续3～6 h的爆发痛，疼痛水平在中等程度以上的患者达到了80%(16/20)[4]。

4 神经阻滞后爆发痛的病理生理机制

神经阻滞后爆发痛的病理生理机制尚不明确，但不同爆发痛之间在痛觉传导通路方面可能存在类似的机制。爆发痛并不仅发生于神经阻滞后，如前面介绍的癌性爆发痛，此外还有分娩过程出现爆发痛以及瑞芬太尼输注后爆发痛等[21-22]。目前认为神经阻滞后爆发痛可能与神经阻滞后局部炎症反应增强、局麻药药毒性及各种因素导致的神经损伤有关。

4.1 炎症性疼痛机制

神经炎症的特征是炎症细胞的激活以及促炎性细胞因子的分泌增加。研究表明外周神经阻滞可以易化手术切口引起的急性炎症反应，检测发现在手术切口附近中性粒细胞和巨噬细胞浸润、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)上调[23]。在大鼠实验中，坐骨神经周围注射0.5%罗哌卡因0.2 mL可引起有髓神经纤维和轴突变性，增加炎症因子白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)[24]，这说明神经阻滞在发挥作用时可抑制伤害性信号的传导，但局部的炎症反应依然存在且有所增强，因此在神经阻滞的恢复期，大量的炎症细胞浸润及炎症因子的增加，使痛觉信号传入冲动增强。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫反应的重要细胞，在神经系统稳态的维持和神经系统疾病的发展过程中发挥着重要作用[25]。小胶质细胞作为神经损伤的第一反应者，它和非神经组织中的巨噬细胞一样具有强大的可塑性，使其在病原体暴露以及神经损伤时高效地作出反应，改变相应的自身表型和功能，产生不同的活化作用，分泌不同的炎症因子，与神经元细胞密切联系，相互作用促进疼痛的发生发展[26]，研究发现布比卡因和利多卡因在组织损伤以后均可以激活环氧合酶2(COX-2)基因的表达以及促进PGE2的释放，引起炎症性疼痛[27]。综上，爆发痛的发生机制可能是局麻药易化伤口周围的炎症反应，产生大量炎症因子，通过神经末梢传到脊髓，引起脊髓中小胶质细胞的活化并释放炎症分子，再通过炎症级联反应实现痛觉信号的传导，进而出现爆发痛(图1)。然而，该机制并不能解释为什么只有部分患者发生了神经阻滞后爆发痛。因此，爆发痛仍有其他的机制。

图1 爆发痛炎症性疼痛机制Fig.1 Inflammatory mechanism of breakthrough pain

4.2 局麻药神经毒性

大量研究发现，局麻药具有神经毒性[28]。它们可能通过激活不同的信号通路，引起神经元凋亡或死亡。目前认为，局麻药神经毒性的机制主要包括：钙离子通道的功能失调、Caspase通路的活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径以及PI3K-Akt通路等[29]。局麻药除直接作用于神经元细胞外，也可通过其周围的支持细胞如星形胶质细胞产生神经毒性。Xing等[30]发现使用临床浓度的布比卡因会损害星形胶质细胞的线粒体功能，抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，从而提高谷氨酸浓度，间接导致神经元内钙离子浓度的增加，引起神经毒性。为了增强神经阻滞效果、延长神经阻滞时间，会在局麻药中加入佐剂，但已有研究发现部分佐剂会加重局麻药的毒性作用，如咪达唑仑，体外实验显示其可加强局麻药的神经毒性[31]。

4.3 神经损伤机制

神经阻滞下行骨科手术导致神经损伤的机制复杂，与神经阻滞操作、手术以及患者等因素都相关。Kolarczyk和Lavand’homme等[2-3]认为神经阻滞后爆发痛是在无伤害性刺激传入的情况下，神经阻滞效果消失后，由手术创伤所引起的机械性疼痛。有报道表明在进行神经阻滞穿刺操作以及在手术的过程中均可引起神经损伤。与传统神经阻滞方法相比，超声引导下神经阻滞可以很大程度上避免神经损伤。然而由于神经解剖结构的变异、患者肥胖等因素并不能完全避免，且局麻药神经内注射可引起神经束间的压力升高，加重神经损伤[32]。此外，神经阻滞穿刺针的长短及进针方向等都可能导致神经损伤。在手术过程中，外科医生的操作可能造成神经牵拉、压迫、缺血等，造成神经损伤[32-33]，术中特殊的体位也可能导致神经受压。术前存在神经病变的患者，术后神经损伤的概率会大大增加。研究表明，糖尿病神经病变的患者在神经阻滞后发生神经损伤的概率是正常人的10倍以上[34]。

5 预防与治疗

5.1 预防

临床调查发现，尽管有神经阻滞后爆发痛的存在，但是患者对神经阻滞的满意度非常高，他们表示再次手术时仍会选择神经阻滞技术[8]。因此，临床应用神经阻滞时，应扬长避短，有效预防神经阻滞后爆发痛的发生具有重要意义。延长神经阻滞时间、减轻局部炎症反应是目前预防神经阻滞后爆发痛的重要手段。首先，局麻药中添加地塞米松、右美托咪定等佐剂。Fang等[17]和Morita等[35]研究均发现局麻药中添加地塞米松可以降低爆发痛的发生率，延迟爆发痛的发生时间，改善患者术后睡眠质量，提高患者的满意度。也有临床研究发现，手术开始时静脉单次给予16 mg地塞米松，能有效减轻臂丛阻滞行桡骨远端骨折内固定的患者术后24 h内最高疼痛评分，降低爆发痛发生率，延长神经阻滞时间[36]。另外，研究发现局麻药中添加右美托咪定也可降低爆发痛的发生率，减轻爆发痛的强度[37]。此外，研究发现无论是局部还是全身应用氯胺酮均可延长阻滞时间，降低爆发痛的发生率，但静脉应用氯胺酮患者术后出现幻觉的比例增加[38]。其次，采用连续神经阻滞或长效局麻药延长神经阻滞时间。研究发现多种神经阻滞技术联合、连续神经阻滞较单次神经阻滞的镇痛效果好，且术后爆发痛的发生率更低[16，39]。研究发现静脉应用对乙酰氨基酚可缓解全膝关节置换术后患者的疼痛[40]，但也有研究发现非甾体类镇痛药物并不能预防神经阻滞后爆发痛的发生。最后，术前应充分评估患者有无外周神经病变，在神经阻滞时应规范操作，避免神经内注射或者血管损伤，术中避免过度挤压牵拉神经等都可能预防神经阻滞术后爆发痛的发生。

5.2 治疗

神经阻滞后爆发痛一旦发生，应按照急性疼痛处理。根据疼痛程度选择合适的镇痛药物(如阿片类药物、非甾体类镇痛药等)。理想的药物应与爆发痛的特点相匹配，起效迅速，持续时间短，不良反应性小等优点。另外，需采用多模式镇痛方式，如联合不同类型的镇痛药物、使用连续神经阻滞等技术，积极处理术后中、重度疼痛，可避免术后并发症的发生，有利于患者早期进行功能锻炼。

6 展望

骨科手术选择神经阻滞麻醉时，应充分考虑到术后爆发痛这一问题。针对高风险人群，应做好宣教和预防工作，一旦发生需及时处理。未来的研究方向包括神经阻滞后爆发痛的发生是否与局麻药的种类或浓度有关、是否与神经阻滞的效果有关、是否因为神经阻滞效果完善而在神经阻滞恢复期更容易发生爆发痛、术后爆发痛是否会发展成慢性术后疼痛以及神经阻滞后爆发痛的具体机制，这些问题有待进一步探讨。