血液透析联合血液灌流治疗抗生素诱发血液透析患者脑病的疗效观察

梁从蝶，俞华，马云娜，俞勇，陆惠新

1.上海市静安区闸北中心医院肾内科，上海 200070；2.太仓市中医医院神经外科，江苏太仓 215400

慢性肾衰竭是一种多系统受累的慢性疾病，具有病程长、病情迁延、临床症状多、治愈率低、易导致患者出现自身免疫力下降、营养不良等情况，患者极易并发各种感染［1］。临床中对并发感染的患者多采用头孢菌素、青霉素以及碳青霉烯类等抗生素进行治疗，该类抗生素具有抗菌范围较为广泛且在人体组织内的穿透能力较强，产生的肾毒性较小等优势，从而被广泛应用于临床［2］。在临床应用过程中，部分慢性肾衰竭患者出现言语不清、震颤以及癫痫发作为特点的神经毒性疾病，也被称为抗生素脑病［3］，严重者可能危及生命。临床中治疗抗生素药物导致的脑病患者多采用停药联合持续血液透析（HD）治疗，但短期效果并不显著［4］，而血液灌流（HP）区别于血液透析，采用的是含固态吸附剂的灌流器，在血液流经其中的过程中即可将血液透析无法清除的毒素进行充分的吸收、净化［5］，因此本研究将对2016年1月—2020年12月上海市静安区闸北中心医院接诊的药物诱发脑病的血液透析患者进行回顾性分析，现将报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取于2016年1月—2020年12月间上海市静安区闸北中心医院就诊的药物诱发脑病的血液透析患者进行回顾性分析，根据分组1∶1的原则按照治疗方式的不同分别纳入52 例经血液透析联合血液灌流治疗（观察组）和52 例经血液透析治疗的患者（对照组）。其中对照组中男性32 例，女性20例；年龄55～77 岁，平均年龄（65.3 ±5.3）岁；其中15 例患有肾小球肾炎、16 例患有糖尿病肾病、11 例患有高血压性肾损害、10 例为其他病因导致的肾损害；患者维持性血液透析时间为36～60 个月，平均时间为（42.53 ±6.97）个月；患者用药后出现神经、精神以及脑电图相关症状表现时间为2～6 d，平均时间为（4.38 ±2.33） d，其中包括21 例患者精神异常、18 例患者意识障碍、13 例患者癫痫样抽搐，其中使用头孢曲松21 例、头孢他啶17 例、头孢唑肟14 例。观察组中男性35 例，女性17 例，年龄范围55～78 岁，平均年龄（66.5 ±5.3）岁，其中17 例患有肾小球肾炎、15 例患有糖尿病肾病、12 例患有高血压性肾损害、8 例为其他疾病导致的肾损害；患者维持性血液透析时间为30～52 个月，平均时间为（43.62 ±6.37）个月；用药后出现神经、精神以及脑电图相关症状表现时间为3～7 d，平均时间为（4.64 ±2.63） d，其中包括23 例患者精神异常、17 例患者意识障碍、14 例患者癫痫样抽搐，其中使用头孢曲松23 例、头孢他啶16 例、头孢唑肟13 例。比较2 组患者年龄、血液透析时间等临床一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：（1）所有患者均行血液透析；（2）病程中，患者均使用抗生素药物治疗，治疗剂量严格均按照肾功能衰竭患者使用剂量；（3）患者使用抗生素药物过程中出现精神症状；（4）抗生素停止给药后，患者精神症状得到改善。

排除标准：（1）存在水电解质、酸碱平衡紊乱所致脑病；（2）属于高血压脑病者；（3）患有病毒性脑炎者；（4）属于急性脑血管病等其他脑病者；（5）癫痫、癔病、阿兹海默症及其他神经系统疾病者；（6）临床资料不全者。

1.2 研究方法

收集2 组患者的一般资料、电子病历、临床治疗方案方法等相关信息。所有患者均于发病后即刻停止使用抗生素，且感染均已得到控制。

观察组：本组患者采用血液透析与血液灌流联合治疗。采用中心静脉双腔留置导管或动静脉内瘘建立血管通路。采用德国费森尤斯5008S 血液透析机，珠海健帆生物科技有限公司的HA230 树脂血液灌流器，费森尤斯F6 透析器，将血流量控制为200 mL/min，透析液流量500 mL/min。将灌流器串联在透析器前，同时使用3.0～6.0 kU 低分子肝素一次性注射抗凝或普通肝素抗凝，首剂普通肝素0.3～0.5 mg/kg，后期治疗逐渐追加至6～8 mg/h，治疗结束前半小时内肝素给药停止。首先给予患者灌流2 h，当灌流器后达到饱和程度时，撤除灌流器，继续进行血透治疗。每次透析时间为4 h，3 次/周，连续治疗12 周。

对照组：采取单独血液透析治疗。采用费森尤斯5008S 透析机，血流量为200 mL/min，透析液流量为500 mL/min。每次透析时间为4 h，3 次/周，连续治疗12 周。

1.3 观察指标

（1）记录2 组患者脑病症状所需缓解时间，以无抽搐、意识清晰、无癫痫为缓解的判断标准［6］。

（2）比较2 组患者治疗前与最后一次治疗后超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白介素（IL）-6 及降钙素原（PCT）炎症因子的变化。患者抽取晨起肘正中静脉血5 mL，采用ELISA（enzyme linked immunosorbent assay，酶联免疫吸附法）进行检测，检测步骤见相应试剂盒说明书。

（3）比较2 组患者治疗前与最后一次治疗后血尿素氮（Blood Urea nitrogen，BUN）和血肌酐（Serum creatinine，Scr）生化指标变化。

（4）比较2 组患者治疗前与最后1 次治疗后的格拉斯哥昏迷评分（GCS）［7］，总分共计15 分。评定标准：（1）睁眼：患者可以自发性睁眼：4 分；语言吩咐睁眼：3 分；疼痛刺激性睁眼：2 分；无睁眼表现：1分；（2）语言：正常言语5 分；言语错乱：4 分；说出（不适当）单词：3 分；仅能发言：2 分；无发音：1 分；（3）运动：按吩咐做出流畅动作：6 分；对刺激做出反应：5 分；对疼痛刺激屈曲反应：4 分；异常屈曲（去皮层状态）：3 分；异常伸展（去脑状态）：2 分；无反应：1 分。

（5）比较2 组患者治疗后的疗效。疗效评定标准：治愈：患者症状消失、神志清楚、问题对答流畅、GCS 评分10 分及以上；好转：患者症状好转，神志清醒，GCS 评分为大于等于8 分，小于10 分；未愈：临床症状无改善甚至恶化，GCS 评分为3～7 分。治疗有效率＝（治愈例数＋好转例数）/总例数×100%。

1.4 统计学分析

本研究数据采用Graphpad 8.0 统计学软件进行统计学分析。计量数据使用均数±标准差（±s）表示，行t检验；计数资料使用例和百分率表示，行χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者脑病症状平均缓解时间的对比

经治疗后，观察组患者脑病症状的平均缓解时间低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组患者脑病症状平均缓解时间比较

2.2 2 组患者治疗前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎症因子水平比较

治疗前2 组患者均伴有较高的炎症因子水平，提示患者处于炎症状态，2 组差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者体内的各项炎症因子水平均下降，其中观察组患者较对照组更低（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组患者治疗前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎症因子水平对比（±s）

表2 2 组患者治疗前后hs-CRP、IL-6 及PCT 炎症因子水平对比（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

hs-CRP （mg/L） IL-6 （ng/L） PCT （μg/L）组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n＝52） 9.91 ±2.13 8.95 ±2.01* 124.65 ±13.53 90.65 ±10.57* 182.53 ±20.52 100.64 ±11.35*观察组（n＝52） 9.64 ±2.35 5.23 ±1.06* 128.56 ±15.23 65.26 ±8.79* 189.55 ±22.36 50.23 ±10.36*t 0.614 11.805 －1.384 13.318 －1.668 23.655 P 0.541 0.001 0.169 0.001 0.098 0.001

2.3 2 组患者治疗前后BUN 和Scr 对比

治疗前2 组患者的血BUN 和Scr 水平均较高，且差异无统计学意义（P＞0.05）；经治疗后，2 组患者血BUN 和Scr 水平均有下降，观察组患者血BUN 和Scr水平低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后血BUN 和Scr 水平对比（±s）

表3 2 组患者治疗前后血BUN 和Scr 水平对比（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

血BUN（μmol/L） Scr（mmol/L）组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n＝52） 24.23 ±10.15 11.35 ±5.23* 756.25 ±125.24 223.36 ±62.33*观察组（n＝52） 25.64 ±9.86 10.17 ±4.26* 748.64 ±131.23 220.65 ±60.25*t－0.719 1.261 0.303 0.225 P 0.474 0.210 0.763 0.822

2.4 2 组患者治疗前后GCS 评分情况对比

治疗前，2 组患者的GCS 分项评分及总分均较低，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者GCS 分项的评分及总分均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组患者治疗前后GCS 评分情况对比（±s，分）

表4 2 组患者治疗前后GCS 评分情况对比（±s，分）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

GCS 评分组别治疗前 治疗后睁眼 语言 运动 总分 睁眼 语言 运动 总分对照组（n＝52） 1.23 ±0.25 1.53 ±0.39 2.11 ±0.57 5.36 ±2.35 2.52 ±0.59* 2.37 ±0.51* 3.54 ±0.87* 8.33 ±3.57*观察组（n＝52） 1.27 ±0.26 1.59 ±0.37 2.20 ±0.61 5.77 ±2.13 3.59 ±0.68* 3.64 ±0.75* 4.89 ±0.92* 12.15 ±4.28*t－0.800 －0.805 －0.777 －0.932 －8.571 －10.097 －7.688 －4.942 P 0.426 0.423 0.439 0.353 0.001 0.001 0.001 0.001

2.5 2 组患者治疗有效率比较

2 组患者经治疗后，大多患者临床症状得到改善，和对照组治疗有效率76.92%相比，观察组较高，为94.23%（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组患者治疗有效率情况对比［例（%）］

3 讨论

慢性肾功能衰竭患者病程较长，基础条件差，常并发各类感染从而诱发脓毒血症、休克，最终危及生命。因此，当患者出现感染后，应及时用抗菌药物对感染进行控制。然而由于慢性肾衰竭患者的肾功能低下，极大地影响了抗生素的代谢，使其在中枢神经系统蓄积引发神经毒性从而诱发抗生素脑病［8］。其临床特点为在使用抗生素后，患者出现头晕、反应迟钝、兴奋、躁狂乃至抽搐、昏迷等脑病症状［9］。有研究显示，最常见引发抗生素脑病的抗生素为β 内酰胺类，如青霉素、头孢菌素等，其中四代头孢菌素的发病率高于其他类型的药物，而二代头孢菌素的额抗生素脑病更不易缓解［10］。近年来，临床中治疗药物性脑病者多采用停药联合持续性血液透析治疗，虽然取得一定效果，但效果并不显著［11］。

抗生素脑病的发病机制有多种假说：β-内酰胺类抗生素可抑制脑内抑制性神经递质如γ-氨基丁酸的活性，降低神经系统的兴奋阈值；抗生素透过血脑屏障后抑制中枢递质氨基酸的合成转运，影响神经元静息电位从而引发精神状态的异常［12］。对于抗生素脑病的患者，通常给予积极的血液净化治疗后，大多数患者可短时间内改善症状。但部分患者仅给予血液透析的疗效不佳，James 等［13］学者认为，尿毒症头孢菌素脑病的致病物质中不仅含有肌酐、游离药物等小分子物质，同时含有一些中分子的氨基酸、激素以及药物结合蛋白等，这些物质是单纯的血液透析无法清除的。因此本研究回顾性分析HD、HD ＋HP 的疗效比较，以分析总结抗生素脑病患者适合的治疗方案。本研究中，发现经治疗后，观察组患者脑病症状的平均缓解时间低于对照组（P＜0.05）。所有患者均在发病第一时间停止使用抗生素，结果发现，和单独血液透析患者相比，观察组患者包括hs-CRP、IL-6 和PCT在内的炎症因子低于对照组（P＜0.05），分析原因可能是由于抗生素药物潜在神经毒性导致患者脑病的发生，经透析后患者体内氧自由基含量上升，身体处于炎症状态，导致患者血脑屏障功能的异常，屏蔽有毒物质的能力下降，从而导致毒性的发生。单一的血液透析后尚存在无法清除的毒素、药物，此时可以经由血液灌流行吸附等作用进行清除，从而改善患者存在的炎症状态和不良生化指标，改善患者的临床不良症状［14-15］。

本研究中的患者采用的血液灌流器为树脂灌流器，该滤器为中性大孔树脂，吸附容量相对较大且速度较快，与血液的相容性较好，主要对一些中大分子给予吸附处理，尤其可针对性的对蛋白结合紧密的毒素进行吸附。将其与血液透析联合治疗药物诱发脑病患者的治疗有效率远高于仅经血液透析组患者，与既往报道一致［16］。这一结果与血液灌流和血液透析的器具物理特性相关。血液透析的原理是血液通过透析膜进行对流和弥散的运动并置换代谢废物，净化血液，而血液灌流则是通过具有吸附性的灌流器对血液进行净化，组织相容性高，容量较大，可以与血液透析联合应用以收获最佳的治疗效果。本次研究还观察了患者在治疗前后的意识状态，并应用格拉斯哥（GCS）评分进行评估，发现患者在治疗前出现兴奋神经系统出现惊觉、谵妄、昏迷等症状，GCS 评分普遍偏低，治疗后的2 组患者GCS 各项评分及总分均升高，观察组高于对照组（P＜0.05），分析原因是由于抗生素脑病患者因体内蓄积氧自由基等毒素，从而使患者处于长期的炎症状态，血脑屏障的功能受损，血脑屏障对蓄积的抗生素的屏蔽功能下降明显，使其侵入神经系统造成抗生素脑病［17］。经血液透析可清除患者体内小分子毒素，并将水、电解质以及酸碱失衡的情况给予改善，但血液透析无法将脂溶性强、蛋白结合力高且相对分子质量较大的药物或毒物给予清除，通过血液灌流，会帮助患者体外循环将毒素进行吸附，从而将血液中内源性或外源性的致病物质给予清除，从而达到净化血液的目的，进一步促进患者体内炎症的改善，帮助患者脑组织恢复正常，从而改善患者的语言、运动以及睁眼等功能［5］。

综上所述，对于经血液透析治疗的患者而言，应谨慎使用抗生素，临床医师应根据患者的肾功能情况、身体状况合理地调整药物剂量，对于药物诱发脑病的血液透析患者而言，给予患者HD ＋HP 治疗效果较好，不仅可以清除患者体内的炎症因子，还可以提高疗效，改善预后，临床应用前景光明。