经皮迷走神经刺激治疗老年难治性高血压的临床研究

祝海霞，杨志，薛文婧，雷芾华，张峰

1.上海交通大学医学院附属仁济医院宝山分院心内科，上海 201900；2.新疆医科大学第一附属医院昌吉分院心血管内一科，新疆昌吉 831100；3.复旦大学附属金山医院心内科，上海 201508

高血压是老年人最常见的慢性病，调查数据显示2012～2015年我国年龄≥60 岁老年人高血压患病率为53.24%，年龄≥80 岁患病率达60.27%，并且老年人群中有20%～30%难治性高血压（refractory hypertension，RH）患者［1］。老年人高血压控制不佳是引起脑卒中、血管性痴呆和阿尔茨海默病的主要原因，带来巨大的社会负担［2-3］。RH 是指高血压患者在调节生活方式后，接受至少3 种不同作用机制的降压药物（包括利尿剂）后血压仍高于目标值［4］。高血压的主要发病机制之一是交感神经活性亢进，目前针对降低交感神经活性，降低血压的方法，除了改变不良生活方式和药物治疗外，也有一些介入治疗方法，如肾交感神经射频消融术和颈动脉窦刺激器等［5］。其核心均是围绕如何平衡自主神经活性（autonomic nervous system，ANS）来展开。因此，本研究观察经皮迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS） 对RH 患者的协助降压作用，并试图将VNS 作为辅助RH 治疗的一个安全而可行的方法。采用VNS 辅助治疗RH，是根据基础研究的创新，有良好的推广应用前景，可广泛应用于老年性RH 患者的治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月—2020年11月在复旦大学附属金山医院就诊的70 例老年RH 患者，其中10 例因不符合纳入标准被排除，8 例拒绝参加本研究，最终52例患者纳入本研究，30 例男性，22 例女性；年龄为65～80岁，平均年龄为（71 ±4.7）岁，采用数字表法将52 例患者随机分为试验组和对照组，每组26 例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）年龄≥65 岁；（2）在改善生活方式的基础上，应用了合理联合的最佳及可耐受剂量的3 种或3 种以上降压药物（包括利尿剂）后，在一定时间内（大于1 个月）药物调整的基础上血压仍在目标水平之上；（3）签署知情同意书。符合以上全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）继发性高血压患者，已装有心脏起搏器等电子植入装置，严重直立性低血压，高血压急症及亚急症；（2）进行性脑病、进行性神经性疾病和其他严重疾病者；（3）经过如皮质类固醇激素等药物治疗后，对中枢神经系统产生影响者。本研究中有4 例继发性高血压、3 例具有永久起搏器、2 例严重直立性低血压、1 例高血压亚急症因不符合纳入标准被排除。

1.3 试验流程

所有参与者均签署知情同意书，本研究通过复旦大学附属金山医院伦理委员会的批准（批准号为金山伦理科研-2019-16-02）。在医院的门诊及病房，都将进行排除继发性高血压和体格检查，以评估患者是否符合入组标准。

1.4 治疗方法

对照组患者单纯服用降压药物组非洛地平缓释片（厂家：阿斯利康制药有限公司；批准文号：国药准字H20030415；规格：5 mg），5 mg/次，1 次/d；厄贝沙坦氢氯噻嗪片（浙江华海药业有限公司生产；批准文号为国药准字H20058709；规格：150 mg），150 mg/次，1 次/d。佩戴耳屏刺激仪，但不打开刺激。试验组患者在服用与对照组相同的降压药物基础上辅助耳屏迷走神经刺激，即采用华佗牌外配式耳迷走神经刺激仪（TENS-200A 型），于耳甲迷走神经分布区（解剖学定位为耳甲腔和耳甲艇）进行刺激治疗［6］。脉冲频率1～120 Hz，随机变化，脉冲宽度0.2 ms，电流16 mA。强度自行调节至可忍受而不产生疼痛为度。每次刺激40 min，每日2 次，上午9～10 点钟，下午4～6点钟，每周5 d，持续12 周。刺激脉冲频率随机变化和脉冲宽度分为机器设定模式，输出电流依据受试者体质，如不耐受可调低输出电流。

1.5 观察指标与方法

（1） 临床疗效：显效：收缩压、舒张压降低20 mmHg以上或者降至正常范围为显效；有效：收缩压、舒张压降低10～19 mmHg；无效：收缩压、舒张压变化不明显，甚至增高；如试验组在试验过程中仍出现血压控制不佳，需要加用或者原有药物剂量加大者为无效。治疗总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。（2）血压：检测患者治疗前后的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。（3）神经活性指标：采集每1 例患者晨起静脉血5 mL，以3 500 r/min 离心10 min/h，分离血清，于－80 ℃温度下保存待测，采用酶联免疫吸附试验测定神经活性指标如血清乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平，试剂购自南京建成生物工程研究所，严格按照说明书步骤进行操作。（4）心率（HR）和心率变异（HRV）：HRV的频域分析低频（LF）成分，主要用于评估交感神经功能；频域分析的高频（HF）成分，主要用于评估迷走神经功能，而LF/HF 的比值，是用于评估CANS 支配心脏平衡状态［7］。（5）治疗不良反应：对电刺激不能耐受，电刺激时或刺激后2 h 内局部皮肤瘙痒，红色皮疹和肿胀，头晕和耳鸣不适。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例数和百分率表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后血压水平比较

治疗前，2 组患者SBP 及DBP 差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者SBP 及DBP 均显著低于同组治疗前（P＜0.05），且试验组SBP 及DBP 均显著低于对照组（P＜0.05）。见表1～2。

表1 2 组治疗前后SBP 水平比较（±s，mmHg）

表1 2 组治疗前后SBP 水平比较（±s，mmHg）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 治疗前 治疗1 个月 治疗2 个月 治疗3 个月对照组（n＝26） 163.33 ±5.82 148.11 ±5.29△ 141.11 ±5.37△ 134.33 ±4.77△试验组（n＝26） 162.78 ±6.40 142.67 ±6.54△▲ 134.44 ±6.35△▲ 127.78 ±7.22△▲

2.2 2 组治疗前后HR 和HRV 比较

治疗前，2 组患者的HR 差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，随着治疗时间延长，2 组患者HR 均逐渐降低，2 组患者HR 均明显低于同组治疗前（P＜0.05），试验组患者HR 均显著低于对照组（P＜0.05）。治疗前，2 组患者HRV 差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2月后，2 组患者HRV 均降低，试验组患者HRV 较对照组显著降低，提示随着治疗时间延长，试验组患者交感神经兴奋活性降低，迷走神经活性增高，自主神经活性趋于平衡。见表3～4。

表2 2 组治疗前后DBP 水平比较（±s，mmHg）

表2 2 组治疗前后DBP 水平比较（±s，mmHg）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 治疗前 治疗1 个月 治疗2 个月 治疗3 个月对照组（n＝26） 97.11 ±6.90 91.44 ±6.57△ 85.89 ±5.80△ 82.22 ±4.80△试验组（n＝26） 95.89 ±6.98 86.89 ±4.81△▲ 81.89 ±2.32△▲ 79.11 ±1.84△▲

表3 2 组治疗前后HR 比较（±s，次/min）

表3 2 组治疗前后HR 比较（±s，次/min）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 治疗前 治疗1 个月 治疗2 个月 治疗3 个月对照组（n＝26） 73.22 ±8.52 72.56 ±8.28△ 70.44 ±8.40△ 69.61 ±8.52△试验组（n＝26） 73.17 ±9.33 66.89 ±7.20△▲ 64.61 ±6.76△▲ 63.56 ±5.89△▲

表4 2 组治疗前后HRV 比较（±s）

表4 2 组治疗前后HRV 比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与对照组治疗后比较，▲P＜0.05。

组别 治疗前 1 个月 2 个月 3 个月对照组（n＝26） 8.85 ±0.55 8.36 ±0.56 7.84 ±0.57△ 7.23 ±0.54△试验组（n＝26） 8.84 ±0.54 8.63 ±0.41 8.46 ±0.35△▲ 8.29 ±0.36△▲

2.3 2 组患者临床疗效比较

试验组的治疗总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2 组临床疗效比较［例（%）］

2.4 2 组治疗前后神经活性指标值比较

治疗前，2 组肌酐、ANGⅡ、Ach 和NE 值差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗3 个月，对照组血清ANGⅡ较同组治疗前降低（P＜0.05）；试验组血清ANGⅡ、NE 水平较同组治疗前显著降低，血清Ach 水平较同组治疗前显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗3月，试验组血清ANGⅡ、NE 水平较对照组显著降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；试验组血清Ach 水平与对照组相比显著升高（P＜0.05）。见表6。

表6 2 组治疗前后神经活性指标值比较

2.5 2 组不良反应比较

试验组有1 例患者在第1 次迷走神经刺激治疗1 h后出现局部皮肤瘙痒，持续2 h 后皮肤搔痒缓解，后续无再皮肤搔痒症状出现；无患者出现红色皮疹和肿胀；没有患者出现头晕。试验组治疗不良反应率与对照组差异无统计学意义（3.8%vs0.0%，P＞0.05）。

3 讨论

目前高血压患者的一线治疗仍是药物降压治疗。虽然已有大量有效的降压药被用于治疗高血压，但药物安全问题一直受到医生和患者的关注［8］。目前调节RH 的非药物治疗如肾动脉交感神经消融及颈动脉窦刺激器等，均有创且价格高［9-10］。因此，安全、低成本和非侵入性的神经调节方法将是治疗高血压及其合并症的一种替代方法。利用经皮迷走神经刺激抑制或增强神经元活性的神经调节技术已被证实有望用于治疗一些神经疾病，如运动障碍、抑郁症和焦虑症。本研究验证了新批准的神经调节技术对血压调节是否可行和有效。

耳甲区是人类体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的区域，刺激迷走神经耳支这一外周通路可以调节脑干、丘脑、大脑皮层等相关区域的活动，抑制交感神经活性从而达到恢复ANS 平衡目的［11-12］。美国食品和药品管理局分别于1997年和2005年批准迷走神经电刺激其用于难治性癫痫和难治性抑郁症的治疗［13-14］。经皮迷走神经刺激术是由VNS 发展而来的安全、低成本和非侵入性的一种方法［15］。

Antonino 等［16］的研究评价通过迷走神经的耳廓分支进行经皮迷走神经刺激对心跳速率和血压的影响，结果显示，VNS 对于心率和血压有一定的调节作用。最近Tobaldini 等［17］的研究显示，经皮迷走神经刺激能够降低心率，调节动脉收缩压的变异性及心脏和外周交感神经（P＜0.01），这些研究结果提示，经皮迷走神经刺激可能具有调节人体血压的功能，而有关经皮迷走神经刺激是否能够用于难治性高血压的治疗的研究，目前尚无报道。

本研究结果提示，试验组在治疗1 个月、2 个月和3 个月后的DBP 和SBP 达标率均优于对照组。对照组有6 例因血压控制不佳继续调整降压药物。试验组有24 例血压控制稳定，其中8 例减少降压药物服用剂量或减少降压药物服用种类，提示试验组较对照组有较好的降压效果，试验组治疗后收缩压及舒张压降低较对照组更为明显。

Clancy 等［18］研究证实，VNS 增加LF/HF 比值，改善心率变异性，降低皮肤交感神经活性，提示VNS对健康人心脏自主神经系统具有调节作用，改善交感/副交感神经的平衡状态。本研究表明，与对照组相比，试验组心率减低，心率变异性升高，提示试验组交感神经活性减弱，迷走神经活性增强，自主神经活性平衡。本研究数据还提示，试验组降低心率同时收缩压也降低，原因可能是老年人血压升高多表现为收缩压升高，迷走神经刺激可通过抑制交感神经，降低心率同时扩张血管减少外周阻力，进而降低了收缩压。

既往动物实验研究结果显示，给予高血压犬模型耳甲区刺激能降低犬模型血压，通过同步记录神经电信号分析发现VNS 能降低交感神经活性［19-20］，并肾素、ANGⅡ降低，考虑同样抑制RASS 系统降低血压。本研究结果提示，对照组血清Ach 浓度升高，血清ANGⅡ和NE 浓度降低，提示耳屏迷走神经刺激通过增强迷走神经张力从而降低抑制交感神经兴奋，扩张血管减少外周阻力，进而降低了动脉压。但肌酐在2组中差异不大，提示迷走神经刺激并没有增加肾脏排泄功能，并无改善钠平衡。

综上，VNS 可以辅助治疗老年难治性高血压，作为一种安全、有效、简便、经济、无不良反应的方法，将会有更好的前景。经皮迷走神经刺激可能是辅助治疗老年难治性高血压的疗效之一。但本研究中病例样本量偏小，今后应增加样本量进一步验证，且随访时间较短，还有待更长时间的随访，以证实以上结论。