逍遥丸联合恩替卡韦对慢性乙型肝炎肝郁脾虚症患者神经递质水平、抑郁评分和疾病预后的影响

吴文艳,杨丽,薛红

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的感染性疾病，病理特征为肝细胞变性坏死和间质细胞增生，细胞外基质大量沉积形成肝纤维化，最终发展成为肝硬化和原发性肝癌[1]。目前临床上西医对于CHB的治疗主要是以恩替卡韦为代表的核苷酸类似物抗病毒药物，能抑制HBV多聚酶的启动、mRNA逆转录和HBV-DNA的正链合成，阻止HBV的复制，在一定程度上延缓肝纤维化进展和改善预后，但长期使用对肾脏损害和耐药基因的报道较多[2-3]。有研究报道，由于生理、心理和社会等因素的影响，约47.8%的CHB患者出现抑郁症状，其中单胺类神经递质水平失调是抑郁症发生的主要因素[4-5]。中医学对CHB的辨证分型方面具有独特的研究，其中肝郁脾虚型最为常见，并给予辨证施治，取得了较好的疗效[6]。逍遥丸以柴胡、当归、白芍等为主药，具有疏肝健脾、养血调经之功效，主治肝郁脾虚之证[7]。既往仅有少数文献对逍遥丸联合核苷酸类抗乙肝病毒药物治疗的报道，但鲜有进行辩证分型施治的报道，且无逍遥丸联合恩替卡韦治疗CHB的相关研究。本研究对CHB肝郁脾虚症患者在恩替卡韦片治疗的基础上加用逍遥丸治疗，观察对神经递质和抑郁指标的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

选择2018年1月至2020年9月南通大学附属海安医院感染病科收治的CHB患者92例作为研究对象。使用计算机的SAS统计软件进行随机数字表示法分成观察组和对照组，每组46例。纳入标准：①年龄20～65岁；②符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》中的诊断标准[8]；③符合《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)》中肝郁脾虚型的标准[9]；④乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性;⑤乙肝病毒的脱氧核糖核酸(DNA of hepatitis B virus，HBV DNA)≥1.0×106IU/mL，Child-Pugh分级A～B级；⑥患方知情同意并签署知情同意书，本研究已通过医学伦理委员会审批(审批单位为南通大学附属海安医院，审批号为HA2018021)。排除标准：①其他证候、病毒感染的肝炎，自身免疫性肝炎；②肝胆系统的恶性肿瘤、炎症和胆道梗阻；③肝功能失代偿期，严重并发症；④药物应用禁忌症，不能配合该研究等。对比两组的性别、年龄、病程和Child-Pugh分级，均无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料的比较

1.2 方法

对患者进行生活指导，制订合理的膳食标准、科学的锻炼方案，保持良好的心态，养成规律的生活习惯，劳逸结合；给予常规保肝治疗。

1.2.1 对照组 采用恩替卡韦分散片(厂商：正大天晴药业；商品名：润众；国药准字：H20100019；规格：0.5 mg/7片)口服治疗，1天1片，疗程3个月。

1.2.2 观察组 在对照组的基础上给予逍遥丸(生产商：仲景宛西制药；国药准字：Z41021831；规格200粒/盒)口服治疗。逍遥丸浓缩丸，1次8粒，1天3次；疗程3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 神经介质指标 分别于治疗前和治疗3个月时，检测血清去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)水平。

1.3.2 临床症状指标 分别于治疗前和治疗3个月时，评价中医证候评分和抑郁评分。中医证候评分包括胁肋胀痛、抑郁烦闷、身倦疲乏、饮食减少、腹胀便塘、小便赤叟、面色黝黑、舌淡齿痕症，总分0～24分，得分越高表示病情越严重[10]。抑郁评分采用汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression，HAMD)，包括躯体、体重、认知、阻滞和睡眠等17个条目，每项0～4级，得分越高表示抑制症状越严重[11]。

1.3.3 肝功能指标 分别于治疗前和治疗3个月时，采集清晨空腹静脉血，预处理后检测丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartic acid aminotransferase，AST)、总胆汁酸(total bile acid，TBA)和HBV-DNA载量水平。

1.3.4 疗效指标 治疗3个月后，观察ALT复常率、HBeAg转阴率等指标。ALT复常率=ALT复常例数/观察例数×100%；HBeAg转阴率=HBeAg转阴性例数/观察例数×100%。

1.3.5 安全性指标 监测和处理药物不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组神经递质指标的比较

与同组治疗前比较，两组治疗后血清DA和NE均明显升高，且观察组高于对照组(P均<0.05)，见表2。

表2 两组神经递质指标的比较

2.2 两组临床症状指标的比较

与同组治疗前比较，两组治疗后中医症候评分和HAMD评分均明显下降，且观察组低于对照组(P均<0.05),见表3。

表3 两组临床症状指标的比较分)

2.3 两组肝功能指标的比较

与同组治疗前比较，两组治疗后血清ALT、AST、TAB和HBV-DNA水平均明显下降，且观察组低于对照组(P均<0.05),见表4。

表4 两组肝功能指标的比较

2.4 两组的疗效指标的比较

观察组的ALT复常率和HBeAg转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组药物不良反应率差异无统计学意义(P>0.526),见表5。

表5 两组疗效指标的比较 [n(%)]

3 讨论

中医学研究认为[12]，CHB的发病机制为人体正气不足、饮食不节，湿热疫毒之邪入侵而发病，导致湿阻气机、肝失疏泄，而肝郁伤脾或湿热伤脾，出现情志抑郁、面色萎黄、疲倦乏力、胁肋胀痛、脘痞腹胀、纳呆食少、大便塘泻、舌淡胖有齿痕、苔白脉玄等肝郁脾虚症的表现；治疗宜疏肝健脾、活血化瘀、扶正祛邪、通经活络等。逍遥丸源自于古代医圣张仲景的《伤寒论》中的配方，经过现代制药工艺制成的浓缩丸[13]。其君药柴胡具疏肝解郁、升阳行气之功效；臣药当归能养血和血、行气止痛，白芍能养血敛阴、平抑肝阳、柔肝止痛；佐药白术能健脾益气、温中除湿、利水止汗，茯苓能健脾运化、利水去湿、宁心安神；使药薄荷能疏肝行气、清利头目、疏散风热，生姜温中祛寒、健脾和胃、益气除湿，炙甘草能清热解毒、补中益气、缓肝健脾[14-15]。诸药同用共奏疏肝理气、健脾和胃、养血补气、通经活络、行气止痛等功效。

相关研究证实[16]，DA和NE等单胺类神经递质水平失调和不足是导致抑郁症发生的主要因素，抑郁症患者的认知功能水平与神经递质含量的降低呈正相关，与炎症因子含量呈负相关；临床以DA和NE等为靶点进行治疗，通过提高单胺类神经递质水平，能改善单胺类神经功能和发挥抗抑郁作用。现代药理学研究证实[17-19]，柴胡的主要药效成分皂苷等能抑制组织增生性炎症的组胺和白细胞的释放，增强吞噬功能和自然杀伤细胞的功能，提高淋巴细胞的免疫功能；当归能促进巨噬细胞的分泌功能，激活补体系统，增强机体的免疫功能。本研究中观察组加以逍遥丸治疗，发挥疏肝健脾、养血补气、通经活络之功效，恢复冲任脉气血，使机体的气血阴阳恢复平衡，DA和NE水平显著升高，中医证候评分和HAMD评分显著下降，有效改善了抑郁症状。马晓丽等[20]对气血亏虚型产后抑郁患者在文拉法辛基础上加用逍遥丸治疗，DA、NE和5-HT水平显著升高，降低了HAMD评分，改善了患者的抑郁症状，与本研究的结果相一致。

本研究中，观察组患者治疗3个月后ALT、AST、TAB、HBV-DNA载量均低于对照组(P<0.05)，显著改善了肝功能；ALT复常率和HBeAg转阴率高于对照组(P<0.05)，显著促进了疾病恢复，改善了疾病预后。多项药理学研究证实[21-23]，柴胡具有较强抗病毒作用，拮抗细菌内毒素，减轻肝细胞变性坏死，调节肝细胞内糖原和核糖核酸的含量；当归能提高高密度脂蛋白和超氧化歧化酶水平，减轻肝内脂肪沉积，减轻肝细胞的变性坏死，具体明显的护肝作用，抑制促纤维因子的合成和释放，缓解和阻止肝纤维化的形成和发展；白芍能显著改善肝损害后的转氨酶升高，提升血清蛋白和肝糖原含量，缓解和抑制肝细胞变性坏死，改善肝细胞内的溶酶体脱落、内浆网空泡变性和线粒体肿胀的病理改变。曲天华等[24]对CHB伴抑郁患者采用菖郁逍遥散治疗，8周后肝功能和炎症因子水平显著下降，中医证候积分和生活质量明显改善，抑郁情绪得到显著改善，与本研究的结果相一致。

逍遥丸为纯中药制剂，经现代制药科技水丸，服用方便，本研究中，两组患者的仅出现数例轻微反应，未发生严重药物不良反应，组间比较无显著差异(P>0.05)，显示出较高的用药安全性。鲁红梅[25]对肝郁脾虚型慢性乙肝患者采用加味逍遥丸联合替诺福韦酯治疗，肝功能显著改善，未发生明显药物不良反应；唐梓桐[26]对高泌乳素型垂体微腺瘤患者采用逍遥丸联合溴隐亭治疗，药物不良反应率为13.3%，远低于对照组的36.7%，显示出较高的安全性。

综上所述，对CHB肝郁脾虚症型患者采用恩替卡韦联合逍遥丸治疗，能提高单胺类神经递质水平，改善抑郁和中医症候评分，促进肝功能恢复，改善疾病预后，用药安全性较高。但本研究的样本量有限，对研究对象的个体差异和年龄分组尚有欠缺，需要通过扩大样本量和神经递质标志物，延长研究周期，以期获得更全面详实的结果。