肠易激综合征患儿的胃肠道运动障碍与自主神经系统反应的相关性研究

马建利，马小龙，黄东华，边朋，李慧的

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的多因素功能性胃肠道疾病，在幼儿人群中的患病率为1.1%[1]。临床症状包括内脏超敏反应、腹痛、不适、胃肠动力改变。内脏超敏反应是IBS的一个关键标志，它涉及源自肠道器官的疼痛，并且对其病因和管理或治疗知之甚少。临床前和临床研究中涉及的压力、预期和炎症因素会增强它，例如性别、肠道微生物群、IBS 中的免疫功能[2]和母体分离的新生儿[3]。内脏敏感性可以在药理学和心理上进行操纵，先前的研究，选择恒压器的内脏刺激作为评估IBS 内脏超敏反应的压力触发，报告通过背前扣带回皮层 (ACC) 增加对IBS与健康对照的疼痛感觉的关注[4]，以及受损的抑制控制包括杏仁核、脑岛和丘脑以及初级和次级感觉皮层在内的情绪感觉调节区域的直肠疼痛[5]。在直肠刺激期间，健康患者体内的色氨酸急性消耗会导致压力性疼痛的 IBS 样处理，改变荷尔蒙反应并减少对例如 ACC 的负面杏仁核反馈，从而产生过度警觉和放大疼痛评分[6]。恒压评估过程中的自主神经系统反应通常也出现在IBS中，并进一步证明直肠过敏不仅是IBS的胃肠道症状，也是IBS相关认知障碍的可靠指标，包括直肠疼痛的异常处理和对压力的反应。IBS 的认知行为疗法 (cognitive-behavioral therapy，CBT) 强调认知、情绪和行为策略，以更好地应对生理和心理压力。先前的研究报告了CBT在改善胃肠道症状、生活质量和压力管理作为调节 IBS 病理生理学的关键机制的作用方面对IBS的有效性[7]。大多数受试者的胃肠道和心理功能得到改善，生活质量得到改善。本文初步研究的目的是阐明对 IBS 患儿的认知行为干预是否会影响 IBS患儿使用恒压法直肠刺激期间的内脏敏感性和疼痛以及胃肠道症状。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究筛选IBS患儿40例，随机分为20、30、40 和 50 mmHg 压力组，每组纳入10例患儿。

入选标准：在过去12周内每周至少2 d满足IBS的诊断标准；腹痛和不适的整体评估VAS 评分≥35 mm；年龄在10～14岁；患儿家长签署知情同意书。

排除标准是：同时或最近(2周内)使用影响肠道功能或情绪的药物治疗，例如抗抑郁药；同时或最近使用影响肠道功能或情绪的营养补充剂或草药产品(例如芦荟)；持续滴定精神药物治疗。

1.2 实验方法

1.2.1 CBT干预 基线后，CBT干预单独进行，每周12次，每次1 h。在整个研究期间，患儿家长每周使用在线专用门户网站填写有关胃肠道和心理健康的评级，使用五分响应量表填写由五个关于肠道健康的问题组成的日记。CBT干预培训由经验丰富的心理学家提供。

1.2.2 恒压法诱导直肠疼痛 为了减少恒压评估过程中脂肪组织质量和腹壁张力的影响，受试者在评估前 12 h禁食，并被置于左侧卧位；将直肠探针润滑并放入直肠 10～15 cm。Te探针由固定在直肠导管上的700 mL聚乙烯袋组成。使用恒压器应用直肠膨胀。恒压器方案包括持续时间为60 s(15、10、25和20 mmHg 等)的间歇性半随机阶梯扩张，间隔为30 s的基线压力。停止一系列膨胀的终点是最大可忍受疼痛、不适和/或冲动的感知阈值，或者是否超过了最大容量600 mL的安全值。在每次膨胀期间(膨胀13 s后)，要求受试者使用 100 mm VAS 量表分别报告他们对疼痛、不适和冲动的感知。

1.2.3 胃肠道症状评定量表(GSRS) 采用7点李克特量表评分，其中1代表无症状，7代表最高水平的症状。GSRS 的可靠性和有效性已得到充分证明，分者间的可靠性非常好，单独项目的范围为0.86至0.90，不同胃肠道综合征的范围为0.92至0.94[8]。

1.2.4 内脏敏感指数(VSI) 该问卷测量IBS中的胃肠道症状，包括与胃肠道感觉相关的焦虑、恐惧和过度警觉伴随对GI 特异性感觉的误判和不适的独特方面。项目涵盖有症状的领域，如疼痛、腹泻、便秘、腹胀或紧迫感，并按6级评分，从非常不同意(0) 到非常同意(5)。VSI 展示了出色的可靠性(Cronbach 的alpha=0.93)以及良好的内容、收敛性(0.61～0.66，P<0.001)、发散性和预测有效性[9]。

1.2.5 医院焦虑和抑郁量表(HADS) 使用经过充分验证的14项自评问卷，分别用七个问题来挖掘抑郁和焦虑的症状。该仪器最初是为了检测身体健康障碍患者的焦虑和抑郁症状而开发的，抑郁分量表从0.67到0.90不等。在大多数研究中，当两个分量表的临界值均设置为≥8 分时，灵敏度和特异性之间达到了最佳平衡(即两者均为0.80)。已发现 HADS 在评估和指示躯体、精神病和初级保健患者的焦虑障碍和抑郁病例方面表现良好[10]。

1.2.6 采用标准心血管反射法评估自主神经反应(ANF)功能 ①深呼吸心率变化，该指标代表副交感活性，正常≥15，≤10为异常，11～14为临界；②卧立位心率变化，该指标也反映副交感活性，正常≥1.04，≤1.0为异常，1.01～1.03为临界；③卧立位收缩期血压变化，该指标反映交感活性，正常≤10，≥30为异常，11～29为临界。将 3个指标按照正常、临界和异常分别记0、1、2分，求和即为ANF总分[11]。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 压力为20、30、40和50 mmHg时的不适、疼痛和冲动

分别在CBT之前和之后 (t2-t3)以及在20、30、40和50 mmHg 的压力下比较不适、疼痛和冲动的估计评级干预前进行的直肠评估，各组间以及治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)，如表2-1、表2-2和表2-3所示。

表1 压力为20、30、40和50 mmHg时的“不适”描述性数据

表2 压力为20、30、40和50 mmHg时的“疼痛”描述性数据

表3 压力为20、30、40和50 mmHg时的“冲动”描述性数据

IBS 受试者在 CBT 前、CBT 前和 CBT 后 4 周的直肠压力分别为 20、30、40、50 和 60 mmHg 时的评分估计的内脏疼痛指数如图1-1所示。

图1 IBS受试患儿内脏疼痛指数(不同压力)

2.2 最高VAS额定值20%、40%、60%和80%时的压力

分别在CBT 前后(t2-t3)以及最高VAS评分的20%、40%、60% 和 80% 处比较不适、疼痛和冲动的估计评分。干预前进行的两次直肠评估，各组间以及治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)，如表2-4、表2-5和表2-6所示。

表4 最高VAS额定值20%、40%、60%和80%时的“不适”描述性数据

表5 最高VAS额定值20%、40%、60%和80%时的“疼痛”描述性数据

表6 最高VAS额定值20%、40%、60%和80%时的“冲动”描述性数据

有关在20、40、60、80和100%的最大可耐受直肠疼痛时的压力 (mmHg) 如图2-2所示。

图2 IBS受试患儿内脏疼痛指数(不同VAS额定值)

计算并比较患儿在CBT前后(t2-t3)的最大耐受压力。平均而言，与干预前(M=42.05，SD=11.76，t(14)=-0.174，P=0.864)相比，患儿的最大耐受压力在(M=42.55，SD=10.69)后没有改善。对干预前 (t1-t2) 进行的两次直肠评估的最大耐受压力进行了配对样本t检验。平均而言，参与者的最大耐受压力在 t1(M=42.44，SD=8.62)与 t2(M=37.59，SD=7.94，t(7)=0.996，P=0.352)没有差异。

2.3 评定量表测量症状

与干预前相比，参与者的内脏敏感性在干预后下降(t=-5.980，P=0.000)。与干预前相比，干预后胃肠道症状有所减轻(t=-3.606，P=0.002)。与干预前相比，干预后医院焦虑和抑郁总分下降(t=-2.224，P=0.040)。与干预前相比，干预后的焦虑分项没有下降(t=1.393，P=0.181)。与干预前相比，干预后抑郁分项下降(t=-3.073，P=0.007)，结果如表2-7所示。

2.4 IBS患儿各指标间的相关分析

IBS患儿HADS、VSI和GSRS与病情情况等级(IBS-SSS)之间均呈显著正相关(r=0.529，0.601，0.534；P值均小于0.01)，VSI的感觉(不适、疼痛和冲动)阈值均与IBS-SSS呈显著负相关(r=-0.642，-0.469，-0.683；P值均小于0.01)。提示焦虑程度重、内脏敏感性高、肠屏障功能受损明显的患者，其症状也越严重。在IBS患儿中VSI与其他因素的相关性分析中，VSI和HADS与3个感觉阈值均呈显著负相关；GSRS与3个感觉阈值也呈显著负相关。提示焦虑、抑郁状态以及肠屏障受损均与患者内脏高敏感的发生相关。在肠屏障功能与其他因素的相关性分析中，HADS和VSI评分与GSRS评分也呈显著正相关(r=0.402，0.325；P值均小于0.05)。提示焦虑状态和内脏敏感性与患者肠屏障功能受损有一定关联。结果如表2-8所示。

表7 问卷数据的描述性统计

表8 IBS患儿各指标间的相关分析

在IBS患儿中ANF与其他因素的相关性分析中，未发现其与IBS-SSS、HADS、VSI和GSRS等指标具有显著相关性。按ANF是否异常，将IBS患儿分为两个亚组，两亚组间的IBS-SSS、HADS、VSI和GSRS等指标差异亦均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

IBS的CBT似乎不影响生理感知或内脏敏感性和疼痛的强度。这一发现与早期对IBS的研究一致[12-14]，表明在一般情况下，尤其是在身体和心理压力情况下，应对焦虑和ANS活动的压力和困难程度很高。尽管根据目前和之前的研究，CBT改善了胃肠道、内脏和精神症状[15-17]，但它似乎并不影响直肠扩张期间内脏疼痛的生理感知和强度，这表明更多的中枢应对机制与IBS相关，而不是与该疾病相关的身体功能改变。

目前的研究表明，CBT对IBS症状的影响是由改善IBS的心理应对引起的，而不是改变内脏传入生理功能、耐受性和/或感知直肠疼痛、不适、冲动和压力的能力[18-20]。事实上，与IBS和相关损伤的整体症状相反，受试者经历内脏疼痛的能力和对内脏疼痛的不耐受似乎一直保持不变[21-23]。最后，通过改变与 IBS 症状的体验和应对相关的心理功能，而不是改变 IBS 症状本身，改善 IBS 症状似乎是可能的[24-25]。

自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)作为脑-肠轴重要的组成部分，支配着消化道感觉、运动、分泌等功能活动，包括交感和副交感神经。本研究采用标准心血管反射法评估了IBS患儿的ANF，结果显示，未发现IBS患儿的ANF与临床症状、内脏敏感性、肠屏障功能等存在关联，可能的原因是检测方法和样本量的限制。因此自主神经在IBS病理生理学中的作用仍需进一步探索。

这项研究有一些方法上的限制。首先，样本量太小，无法进行生理测量，例如内脏痛的恒压评估。其次，缺乏对照组，无法回答本研究的结果是否受到与干预无关的心理机制的影响的问题。此外，参与者的选择不是基于恒压器数据，而是基于自我评价和临床判断，因此缺乏对照组使得内脏过敏的存在难以验证。第三，评估是在完成干预后立即进行的，没有后续测量，因此，可能忽略了对肠道内脏机制的更渐进的影响。总之，未来的研究将需要在更大样本的随机研究中进一步测试CBT的影响。

本研究调查了IBS的CBT是否会改变使用恒压法直肠刺激期间的内脏敏感性、疼痛和最大耐受压力。虽然没有发现恒压器测量值有显着变化，但干预后自测内脏敏感性以及胃肠道和精神症状的水平确实降低了。本研究证实了IBS患者存在精神心理异常、内脏高敏感、肠屏障受损和以副交感神经功能异常为主的ANF失调，且前三者均与IBS症状程度相关，中枢工作机制的变化和应对IBS症状的能力增加可能在缓解CBT产生的IBS症状中起关键作用。需要更多的研究来探索CBT在直肠扩张期间生物标志物和内脏疼痛方面对IBS的影响。