朴炳奎解毒法治疗靶向所致皮疹的经验挖掘及应用研究

林 飞 郑红刚 周雍明 李丛煌 高 劲,2 于惠博,2 朴炳奎

(1 中国中医科学院广安门医院肿瘤科，北京，100053； 2 北京中医药大学，北京，100029)

肺癌是全球范围内发病率与死亡率最高的肿瘤[1]，严重威胁人们生命健康。朴炳奎教授长期从事与中西医结合防治肿瘤的研究，对于肺癌的防治具有丰富的临床经验。本研究对朴炳奎教授临床诊疗电子信息化模板的数据库中肺癌靶向治疗患者进行回顾性分析，坚持“以人为本，人机结合”的原则，适当运用数据挖掘的方法，探寻出朴炳奎教授治疗肺癌靶向治疗的用药规律，从而用客观数据来印证他的临床经验，并为总结其学术思想奠定基础；同时对肺癌靶向治疗过程中出现皮疹的患者的用药规律进行筛选，结合深度访谈的形式[2-3]，进一步确定朴炳奎教授治疗靶向所致皮疹的经验方，即解毒消疹方，为应用于临床治疗提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选取2006年3月22日至2013年5月16日朴炳奎教授临床诊疗电子信息化模板数据库中的37例肺癌患者(14例伴皮疹)病历资料，其中男18例，约占48.6%，女19例，约占51.4%，年龄28～87岁，平均年龄(59.2±15.3)岁。病程3～16个月，平均病程(7.56±2.19)个月。

1.2 诊断标准 肺癌的诊断参照《临床诊疗指南·肿瘤分册》[4]中原发性支气管肺癌的诊断标准。表皮生长因子受体抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor，EGFRI)致皮疹的诊断参照美国国立癌症研究所制定的《不良事件通用术语标准》[5]

1.3 纳入标准 1)患者姓名、性别、年龄、出生年月等基本信息完整；2)有完整的治疗处方；3)初诊病历中有详细的症状、诊治过程、诊断、治法及用药情况，复诊有体现疗效的记录；4)正在接受靶向治疗的患者(如易瑞沙、特罗凯等)；5)服用靶向药物后出现皮疹的患者。

1.4 排除标准 1)基本信息不完整的肺癌患者；2)没有完整处方的病例；3)没有合并靶向治疗的肺癌患者；4)非靶向治疗导致皮疹的患者。

1.5 数据的规范与数据库的建立 采用专门的工具软件ETL(Extract-Transform-Load，提取转换加载)来协助完成，人机结合，由专业人员建立整理原则及操作规程，由计算机按照规则统一进行转换，最后形成相对规范的用于分析挖掘的数据集。本研究收集的病历中医证候诊断多为复合证型，故此将证型按照证候要素进行了分解，例如：气阴两虚分解为气虚、脾气虚、阴虚、肺阴虚；气滞血瘀分解为气滞、血瘀。

1.6 统计分析 采用联机分析处理法，复杂网络分析法，点式互信息法进行数据挖掘[6]。采用联机分析处理系统、点式互复杂网络分析系统进行数据处理。

2 结果

2.1 证候分布 23例靶向治疗不伴皮疹患者证候分布结果显示：体现虚证证候中，气虚、阴虚证所占的比例最大，各约占25%；肾虚证占13.4%，脾虚证占11.5%，肺气虚占3.85%，脾气虚占3.85%，肺虚占1.92%，脾阳虚占1.92%；体现邪实的证候中，饮停胸胁占3.85%，气滞占1.92%，痰热郁肺占1.92%，痰湿蕴肺占1.92%，血瘀占1.92%。见图1。14例伴皮疹患者证候分布结果：痰热郁肺占35%，气虚占30%，阴虚占30%，饮停胸胁占5%。见图2。

图1 23例靶向治疗不伴皮疹患者证候分布

图2 14例靶向治疗伴皮疹患者证候分布

通过对单一证候交叉对应分析可见，37例肺癌靶向治疗的患者中常见的中医复合证型包括：气阴两虚、脾肾两虚、肺肾两虚、肺脾气虚、脾肾阳虚、气滞血瘀等。见表1，图3。

表1 证候相关性互信息值统计

图3 37例肺癌靶向患者证候相关性统计分析

2.2 常用治法 朴炳奎教授对于23例肺癌靶向治疗不伴皮疹的患者常用治法前6位依次是：益气养阴、解毒散结、健脾益气、健脾祛湿、化痰解毒、补肾益肺。见图4。对于14例靶向治疗伴皮疹的患者常用治法前6位依次是：祛风止痒、解毒透疹、益气养阴、清肺化痰、凉血解毒、化痰祛湿。见图5。

图4 23例靶向治疗不伴皮疹患者治法分布

图5 14例靶向治疗伴皮疹患者治法分布

2.3 常用药物

2.3.1 中药类别分布 对于37例肺癌靶向治疗患者的用药类别，使用频次最高的前5位依次为：补虚药、清热药、消食药、化痰药、利水渗湿药。见图6。

图6 37例靶向治疗患者中药类别分布(次)

对于14例靶向治疗伴皮疹患者的用药类别，使用频次最高的前5位依次为：补虚药、化痰药、清热药、消食药、利水渗湿药。见图7。

图7 14例靶向治疗伴皮疹患者中药类别分布(次)

2.3.2 用药频次及剂量 37例肺癌靶向治疗患者中朴炳奎教授最常用的药物分布为：甘草、炒麦芽、炒山楂、麸炒神曲、麸炒白术、土茯苓、桔梗、太子参、北沙参、陈皮、麸炒薏苡仁、炙黄芪、山药、酒女贞子、白英、枸杞子、盐益智仁、黄芪、麦冬、半枝莲。见图8。14例靶向治疗伴皮疹患者中最常用的药物分布为：炒麦芽、炒山楂、麸炒神曲、甘草、黄芪、北沙参、桔梗、麸炒白术、土茯苓、蝉蜕、陈皮、地肤子、金银花、酒女贞子、太子参、白芍、麦冬、枸杞子、半枝莲、炒苦杏仁。见图9。

图8 37例靶向治疗患者中药使用情况(次)

图9 14例靶向治疗伴皮疹患者中药使用情况(次)

2.3.3 性味分析 从四气来看，朴炳奎教授治疗肺癌靶向治疗中的患者以平性、温性药物最多，其次为寒性、凉性药物，热性药物使用最少；五味的归属由高到低依次为甘、苦、酸、辛、淡、涩、咸。见图10。治疗伴皮疹患者，使用寒性、平性、温性药物最多，其次是凉性药物，热性药物使用最少；五味归属由高到低依次为淡、甘、苦、酸、辛、咸、涩。见图11。

图10 37例靶向治疗患者用药性味分布(次)

图11 14例靶向治疗伴皮疹患者用药性味分布(次)

2.3.4 归经分析 对于靶向治疗患者用药归经分析显示：药物入肺经最多，其次为肝经、脾经。见图12。对于皮疹患者用药归经分析显示：入膀胱经的药使用最多，其次是肺经、肝经。见图13。

图12 37例靶向治疗患者用药归经分析(次)

图13 14例靶向治疗伴皮疹患者用药归经分析(次)

2.3.5 中药类别分析 对37例靶向治疗患者的用药情况进行统计，结果显示扶正祛邪类药物频次从高到低依次为：补虚药、清热药、化痰药、利水渗湿药、理气药、活血化瘀药、温里药。见表2。

表2 37例靶向治疗患者的扶正祛邪类药物统计

2.4 靶向治疗患者基本处方分析

2.4.1 核心处方(君臣佐使) 研究结果显示，所有靶向治疗患者的核心处方为：甘草、炒山楂、炒麦芽、麸炒神曲、炙黄芪、太子参、北沙参、麸炒白术、山药、陈皮、法半夏、土茯苓、麸炒薏苡仁、金荞麦、白英、桔梗、酒女贞子、盐益智仁。见图14。将核心处方减少至7味可得：黄芪、太子参、麸炒白术、山药、麸炒薏苡仁、土茯苓、桔梗。见图15。

图14 37例靶向治疗患者核心处方

图15 37例靶向治疗核心处方(7味药)

2.4.2 主要配伍(辨病辨证加减) 23例靶向治疗不伴皮疹患者的中药处方主要配伍为北柴胡、郁金、赤芍、金银花、地肤子、蝉蜕、防风、射干、前胡、虎杖、醋莪术、醋延胡索、葶苈子、龙葵、生姜、大枣、盐补骨脂、肉桂、猪苓、醋山甲、麸炒僵蚕、生白术、酒苁蓉。见图16。

图16 23例靶向治疗不伴皮疹患者主要配伍分析

2.4.3 次要配伍(随证加减) 23例靶向治疗不伴皮疹患者的中药处方次要配伍为侧柏炭-仙鹤草、吴茱萸-煨肉豆蔻、当归-生地黄。见图17。

图17 23例靶向治疗不伴皮疹患者次要配伍分析

2.5 皮疹患者基本处方分析 皮疹患者的核心处方结果见图18。去除核心处方后得到白芍、防风、蝉蜕、金银花、地肤子。见图19。

图18 14例靶向治疗伴皮疹患者核心处方分析

图19 14例靶向治疗伴皮疹患者去除核心处方复杂网络图

2.6 对症治疗用药特点分析

2.6.1 瘙痒 与瘙痒相关度较高的前6味中药有：黄芪、金银花、蝉蜕、地肤子、北沙参、桔梗。见表3。

表3 利用点式互信息法分析皮疹与中药关系

2.6.2 干咳 与干咳关联度较高的前6味中药有：半枝莲、麦冬、黄芪、女贞子、薏苡仁、太子参。见表4。

表4 利用点式互信息法分析干咳与中药关系

3 讨论

3.1 肺癌靶向治疗经验总结

3.1.1 证候、治法分析 对朴炳奎教授治疗肺癌靶向治疗的患者进行分析，发现证候分布以虚证为主，虚证中主要为气阴两虚、脾肾两虚，邪实证候有饮停胸胁、痰热郁肺、痰湿蕴肺、气滞血瘀。治法以扶正为主，其中益气养阴法使用最多，健脾益气法次之，兼用祛邪解毒。在临床中，肺癌靶向治疗的患者群多属于中晚期或者多程放化疗的患者，中医认为放化疗属“热毒”范畴，易耗气伤津，故多见气阴两虚证。朴教授认为肿瘤发生的首要内在因素与脾肾亏虚有关[7]，脾为后天之本，气血生化之源，可滋养人体五脏六腑，充养人体正气；肾为先天之本，藏五脏六腑之精，对维持各脏腑正常生理功能及人体正气有重要作用，脾肾亏虚则正气不足，为肿瘤发生提供了可乘之机，所以在肿瘤的治疗中要重视健脾益肾[8]。总体来说，患者身体一般状况较差，多属于正气亏虚的状态，所以临床辨治中，朴炳奎教授以扶正固本为主，兼以祛邪解毒，从数据统计中的实际情况也基本符合临床。

3.1.2 常用中药应用规律 朴炳奎教授[9]认为整体观念是中医药的用药特色之一，中医强调，身体各个部门相互协调、调和统一才能保持机体的平衡，“阴平阳秘，精神乃治”就是这个道理。中医很重视扶正，扶正祛邪在治疗中占有很重要的地位，正是“正气存内，邪不可干”，邪正相争的胜负，决定着疾病的进退。因此在临床中，要认真细致地观察邪正力量的变化情况，然后决定扶正与祛邪的先后次序与强度。如果患者邪气偏胜，正气不虚，治疗中以祛邪解毒治疗为主，视情况配合扶正药物；如果患者正气亏虚明显，正不胜邪，此时应以扶正固本为主，兼以祛邪解毒，以控制病情。

从用药分布来看，朴炳奎教授的治疗肺癌靶向的患者主要以补虚药为主，祛邪药为辅，体现了扶正固本为主，祛邪解毒为辅的学术思想[10]。补虚药中，用药频次分别为补气药>补阴药>补阳药>补血药，体现出朴炳奎教授对于肺癌靶向治疗的患者以益气养阴药物为主的用药特点。而在祛邪类药物中，具有抗癌作用的清热解毒药使用频率最高，化痰利水、理气散结、活血化瘀居其次，体现了肺癌靶向治疗的患者的病邪以癌毒为主，病理特征为痰、瘀、郁为主，基本符合朴炳奎教授祛邪以解毒抗癌、化痰利湿、活血化瘀的基本治疗模式[11]。

从气味归经来看，朴炳奎教授治疗肺癌靶向治疗中的患者多用平性药物，基本以无毒药物为主；五味的归属由高到低依次为甘、苦、酸、辛、咸。体现了一贯的扶正固本为主，祛邪解毒为辅的学术思想，也体现出肺病的治疗“补宜平，助用焦苦，益用甘”的用药原则。在临证中，朴炳奎教授使用炒三仙的频率也比较高，顾护脾胃，也是对“脾胃是气血生化之源”的重视。对于药物归经，选用入肺、肝、脾经的药物比较多，说明朴炳奎教授认为治疗肺癌应注重调理肺、肝、脾三脏。在临证中，朴炳奎教授常常辨证与辨病相结合，选择入肺经的药物居多；从扶正固本的角度，选择入脾经的补益类药物也比较多；肺癌患者的气机失调，从调肝的角度对全身气机的调畅、气血的调和，起着重要的调节作用，肝气疏泄，升发条达，有利于肺气的肃降，从而辅助恢复肺气的功能。在皮疹患者，入膀胱经的药物多一些，这应该与治疗皮疹的药物多入足太阳膀胱经有关，通过肺主皮毛、以皮治皮的理论来加以治疗皮疹瘙痒等兼证。

3.1.3 组方配伍规律 在核心处方中朴炳奎教授使用频率最高的中药为甘草、炒三仙，体现了治疗肺癌注重脾胃功能、顾护胃气的学术思想[12]。剩余的核心处方中，大致分为3类，第一类为最主要的君药，由黄芪、太子参、沙参、炒白术、山药构成，主要为健脾益气的扶正类药物，可起到“培土生金”的功效。第二类为臣药陈皮、法半夏、土茯苓、炒薏苡仁，主要为二陈汤等化痰祛湿药物。第三类为使药金荞麦、白英，主要为清热解毒类药物。从核心处方的组成上来看，充分体现了朴炳奎教授治疗肺癌强调扶正为主，扶正固本与祛邪解毒相结合的学术思想。将核心处方减少至7味，基本上以黄芪、太子参、炒白术、山药组成扶正固本药物，炒薏苡仁、土茯苓祛痰利湿构成祛邪药物，桔梗入肺经，为祛痰利气药物，更能清晰地表现朴炳奎教授扶正祛邪的辨证思路。

主要配伍反映的是在临床辨证上的一些主要加减配伍，其中主要分成以下几类：柴胡、郁金、赤芍，以柴胡疏肝散为主，朴炳奎教授认为肿瘤患者一般都伴有抑郁、焦虑、恐惧等心理障碍，在治疗时应该适当添加疏肝解郁的药物，并积极与患者沟通，疏导心理，先治其心，后治其身，增强患者自信心，改善生命质量[13]；金银花、地肤子、蝉蜕、防风，主要用于皮疹瘙痒的凉血解毒、祛风止痒之剂，现代药理研究显示[14-17]：金银花、地肤子、蝉蜕、防风均具有抗炎作用，对于治疗皮肤瘙痒可起到较好的疗效；葶苈子、大枣、龙葵，以葶苈大枣泻肺汤为主，主要用于合并胸水的肺癌患者，朴炳奎教授认为肺癌合并胸水的患者应从痰饮论治，痰饮既是病理产物，又是加重病情的重要因素，在临证中应重视应用化痰除饮之法[18]；穿山甲、僵蚕，祛痰通络散结，也是朴教授常用的药物，主要用于有明显肿块的患者，现代研究表明，僵蚕等多种虫类药物具有抑制肿瘤增殖的作用；生白术、酒苁蓉，两药组合[19]，主要用于合并便秘的患者。

次要配伍体现了个体化的治疗特点，也是临床辨证论治的特色，朴炳奎教授临床上常常在治疗肺癌时根据不同的症状采用不同的药物、药对加减配伍，以提高临床疗效。如侧柏炭、仙鹤草是朴炳奎教授在肺癌、胃癌患者出现咳血、吐血等出血症状时常用的药物；吴茱萸、肉豆蔻是在脾胃虚寒，伴有腹泻的患者常用的温中止泻药物；当归、生地黄为四物汤的组成，主要为养血药物，临床主要用于血虚有热的患者。

通过对核心处方、主要配伍、次要配伍的数据挖掘，显示出朴炳奎教授处方的核心思想仍以益气健脾为主，结合化痰祛湿、清热解毒为治则，体现出扶正与祛邪、辨病与辨证、局部与整体相结合的学术思想[20]。

3.2 治疗皮疹经验总结 对靶向治疗中的皮疹患者的数据挖掘，其结果基本与靶向治疗患者类似。通过皮疹患者的核心处方减去靶向治疗患者的核心处方，经过筛选，我们初步得出朴炳奎教授治疗皮疹瘙痒患者常用的处方，即白芍、金银花、蝉蜕、地肤子、防风，主要为凉血解毒、祛风止痒之剂，体现了朴炳奎教授辨治靶向药物所致皮疹的用药特点。再以访谈的形式与朴炳奎教授沟通后，确定治疗皮疹常用方，即解毒消疹方的组成为：白芍、金银花、地肤子、蝉蜕。

3.3 中医学术传承的新趋势 现代中医学术传承研究主要集中在老中医的临床学术经验的总结方面，随着现代技术的发展，更多的技术和方法被用在老中医的经验总结上。借助真实世界的中医临床科研方法和技术，基于信息技术和数据挖掘技术的中医临床经验传承研究，建立名老中医临床诊疗信息数据库，利用适宜的研究方法，揭示名老中医临床思维模式、诊疗规律和经验总结，是目前对于学术传承常用的研究方法之一[21]。

名老中医在临床实践中形成了独特的辨证经验，通过分析症状与证候的关系，疾病的证候特征，以及证候相兼规律等，可总结名老中医的临床思维模式。辨证经验的发现和总结路径为：通过一般的频数统计分析，确定疾病分布特征；通过对研究病种的临床表现特点、证候的初步统计，总结其总体的辨证特点；分析挖掘每个病种、每种证候的临床特点；分析证候相兼特点及证候相兼与症状的关系；总结以上经验，人机结合，结合专家访谈等方法，确定辨证经验知识。

名老中医在几十年的临床实践中，积累了大量用药经验，或形成了有效经验方。可以通过用药规律研究，结合疾病诊断、证候诊断、症状特征，分析名老中医针对某一类具体病证的核心处方，分析名老中医根据患者的个体化特征，临证常用药物的加减变化，还可分析不同名老中医同病异治问题及对同一方法的不同理解及应用等的比较研究等。这些方法为继承和挖掘名老中医的学术经验提供了有益的探索。

3.4 以人为本，人机结合的数据挖掘法 数据挖掘技术应用于中医药领域，特别是名老中医临床经验的分析挖掘中，已有十余年历史，旨在通过数据挖掘，发现其临床实践中蕴含的宝贵经验，以便后学者继续研究或推广应用。其挖掘结果也可用于中医临床知识库的建设及临床决策支持。根据分析挖掘知识的特点，将中医临床经验分为显性经验及隐性经验两大类，显性经验是指通过频次统计等一般的统计分析方法即可获得的直接经验知识，而隐性经验是蕴含在其内部的，通过复杂的关系分析才能获得的知识。

虽然整理和挖掘老中医临床经验是采用统一标准的数据采集平台，客观采集老中医的临证诊疗信息，用数据挖掘的方法客观总结老中医的临床思维模式，但这毕竟是电脑机器统计出的生硬的数据，需要通过老中医的反馈、验证，才能真正转变成我们需要的可供年轻医师学习的名老中医学术经验。

通过研究我们发现，对于名老中医的临床经验，可以通过“以人为本、人机结合”的方法进行总结。其中收集完整准确的临床病历资料是进行研究的前提条件；利用数据挖掘技术，在庞大复杂的临床诊疗记录数据当中探寻隐含的经验规律；而名老中医亲自参与的对挖掘结果的认定和修正，才是研究结论可靠的保证。

3.5 少见病症的中医学术传承新思路 我们对朴炳奎教授临床诊疗电子信息化模板数据库中筛选出符合条件的肺癌靶向治疗的有效病历37例，其中伴有皮疹的患者14例。采用联机分析处理法、复杂网络信息分析法和点式互信息法的数据挖掘方法，对朴炳奎教授诊治肺癌靶向治疗患者的学术经验进行总结，通过统计分析，基本上验证了朴炳奎教授扶正解毒法治疗肺癌的学术经验。通过对核心处方的数据挖掘，筛选出治疗肺癌靶向治疗所致皮疹的经验方，即解毒消疹方(白芍、金银花、地肤子、蝉蜕)，并通过专家访谈的形式，得到了确认。

总之，本研究借助数据挖掘等现代科学技术，进一步对名老中医朴炳奎教授治疗肺癌的学术经验进行相互印证，为扶正解毒法治疗肺癌学术思想的推广应用提供了新的途径；通过数据挖掘，人机结合的方法，总结出治疗肺癌靶向所致皮疹的经验方，对临床少见病症的中医学术传承的新方法作出了有益的探索。