不同类型的促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征患者凝血功能临床特点

李玲，郝聪，史铮，张会娟

(郑州大学第一附属医院 内分泌与代谢科，河南 郑州 450002)

促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)依赖性库欣综合征是内源性库欣综合征中最为常见的一种类型，主要是由于垂体或垂体外肿瘤分泌过多的ACTH刺激肾上腺皮质增生，过度分泌皮质醇所引起的一种临床综合征，按照肿瘤生长位置主要包括库欣病(Cushing disease，CD)和异位促肾上腺皮质激素综合征(ectopic ACTH syndrome，EAS)[1]。有研究报道，库欣综合征患者发生静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的风险比一般人群高18倍[2]。据统计，库欣综合征患者发生VTE的风险在1.5%～2.5%，此外，0～1.9%的CD患者的死因为VTE[3-4]。目前一致认为，库欣综合征患者存在高凝状态[5]，但高凝状态的潜在机制尚未完全阐明。有研究发现，ACTH依赖性库欣综合征患者较非ACTH依赖性库欣综合征患者发生VTE的风险更高[6]，这表明ACTH本身可能也会增加VTE风险。目前相关报道大多是与手术相关的血栓风险及抗凝治疗[7]，而在术前及整个疾病过程中的研究相对较少。本研究拟通过对CD及EAS患者的凝血功能进行对比，探讨影响患者血液高凝状态的相关因素，总结不同病因的ACTH依赖性库欣综合征患者凝血功能的临床特点，为临床治疗提供理论参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取郑州大学第一附属医院2014年6月至2021年5月收治的诊断为ACTH依赖性库欣综合征的患者共72例(CD患者56例，EAS患者16例)。纳入标准：所有入选患者明确诊断为ACTH依赖性库欣综合征，诊断标准参考2012年库欣综合征专家共识[8]。排除标准：(1)合并其他可引起凝血功能异常疾病患者，如血液系统疾病、严重肝功能不全；(2)正在使用明确影响凝血功能的药物的患者，如低分子肝素、阿司匹林、华法林等。本次研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 对所有受试者均在清晨空腹状态下采集静脉血，采集后立即送检。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖；采用凝固法测定凝血功能，包括凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)、纤维蛋白原、D-二聚体、凝血酶时间；采用化学发光法测定血ACTH和皮质醇昼夜节律(早8点、下午4点、夜12点)；留24 h尿，采用高压液相法测定24 h尿游离皮质醇(24-hour urinary free cortisol，24 h UFC)。

1.2.2观察指标 (1)比较CD组和EAS组患者激素及凝血功能差异。(2)在两组患者中选择24 h UFC在1 000～2 000 nmol的患者共28例，其中CD组患者18例，EAS组患者10例。比较两组患者的凝血功能差异。(3)对所有患者的凝血指标与ACTH、皮质醇及血糖等数据进行相关性分析。

2 结果

2.1 一般资料CD组病程长于EAS组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、血糖及存在高血压情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 激素水平CD组患者不同时间的血ACTH、血皮质醇水平及24 h UFC水平均低于EAS组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者激素水平差异[M(Q1，Q3)]

2.3 凝血功能相关指标CD组患者的APTT和纤维蛋白原高于EAS组(P<0.05)，凝血酶时间及D-二聚体低于EAS组(P<0.01)；两组PT差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者凝血功能差异

2.4 两组24 h UFC 1 000～2 000 nmol患者的ACHT和皮质醇比较两组患者不同时间的血ACTH及血皮质醇、24 h UFC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组24 h UFC 1 000～2 000 nmol患者激素水平差异

2.5 两组24 h UFC 1 000～2 000 nmol患者凝血功能相关指标的比较CD组纤维蛋白原高于EAS组，凝血酶时间及D-二聚体低于EAS组(P<0.05)，两组PT及APTT差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.6 相关性分析所有ACTH依赖性库欣综合征患者APTT与血ACTH(早8点)、24 h UFC、年龄和血糖均呈负相关(P<0.05)；纤维蛋白原与24 h UFC呈负相关(P<0.01)；D-二聚体与血皮质醇、24 h UFC、年龄呈正相关(P<0.05)；凝血酶时间与血ACTH、24 h UFC、血糖呈正相关(P<0.05)，与病程呈负相关(P<0.05)。见表6。

表5 两组24 h UFC 1 000～2 000 nmol患者凝血功能相关指标的比较

表6 临床相关因素与凝血指标比较(r)

3 讨论

在本研究中，CD组患者的病程长于EAS组，这可能是因为EAS是由恶性肿瘤异位分泌ACTH引起的，多数肿瘤生长较快，分泌ACTH快速增多，刺激肾上腺束状带大量分泌皮质醇导致患者出现许多危及生命的症状和并发症，如低钾血症和严重的高血压、高血糖等[9]，使得患者及时来院就医。另外，ACTH含促黑素片段，患者皮肤黑色素沉着明显，提醒医生考虑EAS。而CD患者最初的表现可能仅为肥胖、紫纹或高血压等，症状较轻，往往被误诊为单纯肥胖或原发性高血压，当皮质醇水平逐渐升高导致症状明显加重或体检时发现异常才来医院就医，这使得CD病程长于EAS。此外，本研究中CD及EAS患者的血ACTH和皮质醇均升高且失去昼夜节律，24 h UFC也升高，且EAS组患者的血ACTH、皮质醇和24 h UFC均高于CD组患者，高达2～3倍，与既往研究[10]一致。然而，也有报道提出，由于血液中的皮质醇水平更容易受到皮质类固醇结合球蛋白的水平或其他因素(例如疾病状态或同时使用其他药物)的影响，某一时间点的检测值可能不如24 h UFC更能体现患者体内皮质醇的水平。

研究证明，ACTH依赖性库欣综合征患者体内的高皮质醇血症会使凝血因子如Ⅷ因子、Ⅸ因子和vW因子以及纤溶酶原激活物抑制剂-1的水平升高[11]，导致血液凝血系统和纤溶系统发生改变，进而促使VTE形成。故本研究观察了CD和EAS患者的凝血系统和纤溶系统改变，探讨影响ACTH依赖性库欣综合征患者血液高凝状态的相关因素。

本研究发现，EAS组患者的APTT低于CD组，且相关性分析表明，APTT与血ACTH及24 h UFC均呈负相关，这些结果表明ACTH和皮质醇可导致ACTH依赖性库欣综合征患者的高凝状态，且EAS较CD更加明显，ACTH和皮质醇水平越高越容易激活体内的凝血途径，导致高凝状态。有研究认为，血液中高皮质醇会导致血管内皮功能紊乱，使血液中参与内源性途径的凝血因子发生级联反应，导致APTT缩短[12]。此外，ACTH也可能通过释放多种炎症介质缩短APTT，诱发机体高凝状态[3]。另外，本研究还观察到PT在EAS和CD两组之间差异无统计学意义，且与ACTH和24 h UFC之间不存在相关性，这可能是由于PT主要反映外源性凝血过程，高ACTH和皮质醇不参与外源性凝血途径。

研究表明，纤维蛋白原、D-二聚体及凝血酶时间均属于反映纤溶功能的指标[13]。在凝血过程中纤维蛋白原被凝血酶转化为纤维蛋白单体，D-二聚体则是纤维蛋白降解的最终稳定产物，在交联纤维蛋白形成和降解时升高[14]。当体内存在高凝状态和纤溶亢进时，D-二聚体和凝血酶时间会升高。在本研究中，EAS组的纤维蛋白原低于CD组，而D-二聚体及凝血酶时间均高于CD组，这些结果提示，与CD组相比，EAS组患者的纤溶系统受到的影响更大，高凝状态更为明显。体内高水平的凝血因子将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，导致体内继发性纤溶功能亢进，使得D-二聚体水平升高，而纤维蛋白原在这一过程中被慢性消耗[15]。相关性分析结果表明，纤维蛋白原与24 h UFC呈负相关，D-二聚体和血皮质醇和24 h UFC呈正相关，凝血酶时间与血ACTH和24 h UFC呈正相关，提示与凝血系统不同，纤溶系统更多受到高皮质醇的影响，而ACTH的影响相对较小。除此之外，本研究还观察到，凝血酶时间与病程呈负相关，这可能是由于凝血和纤溶系统处于动态变化中，在疾病早期纤溶功能亢进现象较明显，然而随着疾病的进程，纤溶能力受损，但是在纤维蛋白原和D-二聚体中未发现与病程的相关性，因此病程对纤溶系统的影响还需要更进一步的研究。

除此之外，为了了解恶性肿瘤对血液高凝状态的影响，本研究在两组中选择24 h UFC 1 000～2 000 nmol的患者共28例(CD组18例，EAS组10例)，且两组患者的血ACTH和皮质醇差异无统计学意义，分析在相同激素水平下，两组患者凝血功能的差异，结果显示EAS组凝血酶时间和D-二聚体高于CD组，纤维蛋白原低于CD组，而两组之间的APTT差异无统计学意义。这些结果提示EAS纤溶系统的改变可能不仅仅是由于长期高ACTH和皮质醇血症引起，还与恶性肿瘤本身相关。而APTT的降低可能更多是受到体内ACTH和皮质醇影响而非肿瘤自身。EAS组的D-二聚体增高，可能是因为恶性肿瘤细胞自身会表达多种纤溶因子，并诱导这些因子或其受体在临近的间质细胞中表达，导致D-二聚体升高，提示机体处于高凝状态[16]。此外，在非小细胞肺癌中发现，纤维蛋白原的升高与肿瘤血管的生成、转移和侵袭显著相关，而纳入本研究EAS患者中仅有4例发生远处转移(肺癌 2例、前列腺癌1例、纵膈神经内分泌肿瘤1例)，其余6例(肺癌2例、肝脏神经内分泌肿瘤1例、纵膈神经内分泌肿瘤2例，另有1例患者未明确病变位置)均未见远处转移，这可能是本研究中纤维蛋白原未升高的原因。还有研究发现，恶性肿瘤如侵袭性乳腺癌和胃癌会表达组织因子，激活外源性凝血途径，使PT缩短，然而在本研究中并未观察到这一现象。

综上所述，ACTH依赖性库欣综合征的血液高凝状态主要表现在APTT的缩短和D-二聚体的升高，APTT的缩短主要与高ACTH和皮质醇有关，而D-二聚体升高不仅与高皮质醇相关，还与恶性肿瘤本身相关，且EAS较CD更易出现血液高凝。因此，在临床工作中应加强对凝血功能的监测及观察。特别是对于ACTH、皮质醇水平升高以及行侵入性操作或手术的患者，其高凝状态更加明显，故应考虑及早给予抗凝治疗，以预防血栓栓塞事件的发生。