人乳头瘤病毒和阴道微生态状况与宫颈癌预后的关系分析

司津歌，张书源，李远明，颜友良，刘君，韩燕华

(1.中山市人民医院 中山大学附属中山医院妇科，广东 中山 528403；2.中国医科大学公共基础学院，辽宁 沈阳 110122；3.南方医科大学深圳医院妇科，广东 深圳 518102)

宫颈癌发病率居女性恶性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌，居女性生殖道恶性肿瘤第一位，是一种对女性健康存在严重危害的疾病，但宫颈癌也是一种病因明确且可预防的恶性肿瘤[1]。阴道微生态失调可能使阴道发生各种感染，包括人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)，其中高危型HPV持续感染则可能使宫颈发生病变[2]。本研究通过回顾性分析2019年1月至2020年6月中山市人民医院收治的98例宫颈癌患者的临床资料，旨在探讨HPV和阴道微生态状况与宫颈癌预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将98例宫颈癌患者作为研究组，年龄20～60岁，平均年龄(40.7±11.0)岁；孕次0～5次，平均(2.5±1.6)次；产次0～3次，平均(1.1±0.5)次。均符合《宫颈病变与宫颈癌》[3]诊断标准，临床分期统记为0期、Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期。将50例同期体检者作为对照组，年龄21～57岁，平均年龄(39.8±9.2)岁；孕次0～4次，平均孕次(2.1±1.2)次；产次0～3次，平均产次(1.0±0.4)次。两组年龄、产次、孕次等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组均排除合并(或)继发其他恶性肿瘤，其他妇科疾病、内分泌系统疾病，2周内使用过抗生素，妊娠期、哺乳期、月经期者，性伴侣>1个者。

1.2 检测方法

1.2.1阴道微生态检查 采用功能酶学检测对微生态状况进行检查。通过形态学检测，镜下观察阴道分泌物，观察分泌物清洁度、菌群的多样性、密集度以及优势菌等，并结合功能学检测方法，对阴道pH值、白细胞酯酶、H2O2、乙酰氨基葡萄糖苷酶、β-葡萄糖醛酸梅、唾液酸苷酶等指标进行检测，综合评价阴道微生态状况[4]。

1.2.2HPV检测 取宫颈鳞柱上皮细胞和阴道后穹窿细胞，采用杂交捕获法(HC2)对HPV感染情况进行检测，对HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及 68等13种高危型HPV DNA进行检测。

1.3 观察指标

1.3.1阴道微生态状况评价标准[5]在阴道无明确病原微生物情况下，分泌物清洁度Ⅰ度～Ⅱ度，菌群多样性和菌群密集度为Ⅱ～Ⅲ级，以乳杆菌为优势菌且其功能正常[即为H2O2(+)、pH值≤4.5、白细胞酯酶为阴性]则为微生态正常。若以上任何一项发生异常，则为阴道微生态失调。

1.3.2HPV诊断标准 参照《中医妇科常见病诊疗指南》[6]，计算13种亚型hr-HPV的相对光单位(RLU)和标准阳性对照(PC)比，RLU∶PC>1则为阳性。

1.3.3影响宫颈癌预后相关因素 采集相关资料[5,7]确定影响宫颈癌因素：①临床分期；②分化程度；③病理类型；④间质浸润深度；⑤脉管有无癌栓；⑥肿瘤大小；⑦是否发生淋巴结转移；⑧有无宫旁浸润。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 阴道微生态状况

研究组、对照组感染HPV和阴道微生态失调者分别为84例(86%)和89例(91%)、5例(10%)和12例(24%)，两组比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组阴道微生态状况比较[n(%)]

2.2 宫颈癌患者阴道微生态状况与HPV感染、宫颈癌预后的相关性

阴道微生态正常与阴道微生态失调的宫颈癌患者是否感染HPV、间质浸润深度与是否发生淋巴结转移等指标比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 阴道微生态状况与HPV感染、宫颈癌预后的相关性[n(%)]

2.3 HPV与宫颈癌预后的相关性

HPV感染阳性与HPV感染阴性的宫颈癌患者肿瘤临床分期、分化程度、大小、是否发生淋巴结转移等指标比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 HPV与宫颈癌预后的相关性[n(%)]

3 讨 论

3.1 阴道微生态状况与HPV感染的相关性

HPV感染在女性中普遍存在，然而大部分会被机体通过自身免疫清除，仅有5%～10%会在hr-HPV的持续感染下导致宫颈癌[8]。有研究报道，阴道微生态失调与女性感染HPV存在相关性[9]，本研究结果与此一致。正常阴道或宫颈微生态存在众多的微生物群，正常的生理平衡主要由厌氧菌与需氧菌以10∶1比例构成，其中优势菌主要为乳杆菌，其可通过生成H2O2、乳酸、细菌素等产物来维持阴道酸碱水平，使阴道环境pH值维持在≤4.5的弱酸性，抑制其他寄生菌的过度生长，保护生殖道健康。年龄、激素水平、性交频率等因素会使阴道菌群，如优势菌、菌群多样性、菌群密度等发生异常变化，随之阴道内酸碱平衡、H2O2等产物易出现失调，导致阴道微生态异常，生殖道免疫功能下降，从而引起细菌性阴道病等生殖道感染，但相关机理还需进一步研究。

3.2 HPV感染与宫颈癌预后的相关性

本研究以临床分期、分化程度、病理类型、间质浸润深度、脉管有无癌栓、肿瘤大小、是否发生淋巴结转移、有无宫旁浸润8个因素作为影响宫颈癌预后的因素，结果显示，HPV阳性与HPV阴性的宫颈癌患者，肿瘤临床分期、分化程度、大小、是否发生淋巴结转移等指标比较，差异有统计学意义，说明HPV感染与宫颈癌临床分期、分化程度、肿瘤大小及是否发生淋巴结转移存在相关性。邓婷等[10]有关HPV与宫颈癌相关性的综述表明，HPV与宫颈癌病理类型、肿瘤分化、大小、分期、淋巴结转移相关。另一项有关世界各区域宫颈癌HPV分型的分布情况的研究结果表明，HPV16和HPV18是最常见的感染类型，其中腺癌HPV18占比明显高于腺鳞癌[11]，这说明HPV感染应与宫颈癌病理类型相关，但本研究未发现HPV感染与宫颈癌病理类型相关，且未对HPV感染分型进行分析，因此还需继续深入研究。

3.3 阴道微生态状况与宫颈癌预后的相关性

本研究结果显示，阴道微生态正常与阴道微生态失调宫颈癌患者的间质浸润深度、是否发生淋巴结转移等指标比较，差异有统计学意义，表明阴道微生态失调与间质浸润深度、是否发生淋巴结转移有相关性，这与相关研究[5]一致。本研究观察组98例宫颈癌患者中，HPV感染阳性患者84例，占86%，说明HPV持续感染是宫颈癌发生的主要原因，但仍有其他因素导致宫颈癌的发生。有研究表明，宫颈癌病情严重程度的增高与阴道菌群多样性增加有关，淋巴转移率提高可能与菌群密集度异常有关，癌间质浸润深度的加深与白细胞酯酶增多有关[5,12]。

综上所述，HPV感染与阴道微生态失衡均可增加宫颈癌的发生率，影响宫颈癌预后[13-15]，然而具体机制目前尚未明确。本研究结果显示阴道微生态失调与HPV感染、间质浸润深度、是否发生淋巴结转移有相关性，HPV感染情况也与宫颈癌临床分期、分化程度、肿瘤大小及是否发生淋巴结转移存在相关性，今后还需要进一步研究分析，为预防宫颈癌、改善宫颈癌预后提供更有力的数据支持。