ALDH1、ErbB2表达与上皮性卵巢癌组织临床病理特征和预后的关系

陈 洁 陈 香 郭艳雪 李佩喆

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率居女性生殖系统恶性肿瘤之首[1]，其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是卵巢癌最常见的类型[2]。因此上皮性卵巢癌的预后预测具有重要临床意义。乙醛脱氢酶1(ALDH1)是乙醛脱氢酶家族之一，是一种负责细胞内醛类物质脱氢氧化的酶，在多种组织中，特别是肿瘤组织中起重要作用[3]。ErbB2又名Her-2，是膜受体型酪氨酸激酶EGFR家族成员之一，介导细胞增殖、分化及抗凋亡的过程[4]。然而，ALDH1和ErbB2与上皮性卵巢癌患者预后之间的关系尚不清楚。本研究主要检测ALDH1和ErbB2在上皮性卵巢癌患者组织中的表达，分析两者与上皮性卵巢癌患者临床病理特征及预后的关系，为上皮性卵巢癌的预测和预后判定提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年2月至2019年2月本院收治上皮性卵巢癌手术患者50例。纳入标准：①符合《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(第四版)》[5]，经病理检查诊断为上皮性卵巢癌； ② 住院接受标准手术治疗；③2周内未使用抗炎药治疗； ④患者签署自愿受试同意书，患者及其家属需签署知情同意书。排除标准：① 精神疾病患者；②合并其他恶性肿瘤患者；③合并其他器官严重性病变患者； ④术前有急/慢性感染或严重出血证据。

1.2 RT-PCR技术检测ALDH1、ErbB2表达水平

取肿瘤组织样本，使用TRIzol RNA试剂盒(购自赛默飞世尔科技有限公司)提取总RNA，紫外分光光度计(上海美谱达公司)检测总RNA浓度及纯度。取2 μg总RNA使用反转录试剂盒(赛默飞世尔科技有限公司)进行反转录反应。取反转录产物进行PCR扩增，用2-ΔΔCt法计算各组基因的相对表达量。

1.3 随访

收集患者年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤最大径等临床资料。采用电话及门诊或住院复查等方式进行随访2年，了解患者生存情况。随访时间截止2021年5月。根据随访结果将患者分为死亡组(n=40)和生存组(n=10)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 ALDH1、ErbB2表达与上皮性卵巢癌临床病理特征的关系

ALDH1表达与患者年龄、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度、淋巴结远处转移情况等无相关性(P>0.05)，与FIGO分期等有关(P<0.05)；ErbB2表达与患者年龄、肿瘤最大直径、肿瘤分化程度等临床病理特征均无相关性(P>0.05)，与FIGO分期、淋巴结远处转移情况等相关(P<0.05)，见表1。

表1 ALDH1、ErbB2表达与上皮性卵巢癌临床病理特征的关系

2.2 影响上皮性卵巢癌患者预后的单因素分析

单因素分析发现：FIGO分期、淋巴结远处转移、ALDH1、ErbB2表达是影响上皮性卵巢癌预后的因素(P<0.05)，见表 2。

表2 影响上皮性卵巢癌患者预后的单因素分析[例

2.3 影响上皮性卵巢癌患者预后的多因素分析

多因素分析显示：FIGO分期、淋巴结远处转移、ALDH1、ErbB2表达是影响上皮性卵巢癌预后的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响上皮性卵巢癌患者预后的多因素分析

3 讨论

卵巢癌是妇科常见的三大恶性肿瘤，复杂的肿瘤微环境是影响卵巢癌预后的重要因素[6]。有研究证实，慢性炎症在卵巢癌的发生、发展中起着重要作用，炎症会造成细胞损伤、氧化应激以及前列腺素升高，通过发生基因突变影响肿瘤的发生发展[7-8]。EOC是世界上最致命的妇科癌症，通常在晚期被发现[9]。EOC 是一种异质性疾病，具有多种亚型，表现出不同的肿瘤行为，包括形态特征、临床表现和遗传背景[10]。鉴于目前对卵巢癌起源的认识不足，关于卵巢癌的诊断和治疗均是一项重大的临床挑战。尽管卵巢癌亚型之间存在很大差异，但均接受类似的治疗：细胞减灭术后进行铂类化疗，总生存率仍较低[11]。因此针对上皮性卵巢癌寻找新的预后指标是目前临床研究的亟待解决的问题。

醛脱氢酶(ALDH) 超家族有19个蛋白质编码家族成员，具有不同的组织或发育表达[12]。ALDH1A酶参与视黄酸(RA)的生物合成。通过RA的合成，ALDH1A酶间接调节RA介导的数百个调节正常干细胞增殖和分化基因的转录[13]。ALDH酶在癌症中也有作用。ALDHs通过直接药物代谢和调节活性氧来介导化疗耐药[14]。有研究表明ALDH1A1或ALDH1A3敲低会增加卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的化学敏感性[15]。ALDH1已被用于识别各种组织中的正常干细胞或祖细胞[16]。最近有研究报道ALDH1-bright (ALDH1 br)细胞在各种类型的实体瘤中具有癌症干细胞特性，包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌[17]。然而ALDH1表达在人类卵巢癌中的作用仍然难以捉摸。ErbB2基因编码185 kD的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体(EGFR)家族，具有内在的酪氨酸激酶活性[18]。当ErbB2受体与其同源配体结合时，ErbB2受体可以介导所有ErbB受体家族成员(EGFR、ErbB3、ErbB4)的信号转导[19]。因此，ErbB2受体可以介导所有ErbB受体的横向信号转导[20]。此外，ErbB2受体可以参与由任何ErbB受体家族成员控制的多种重要功能的调节，例如细胞生长、分化和细胞凋亡[21]。有研究发现卵巢癌组织中ErbB2蛋白过表达率为27.3%，多因素分析ErbB2蛋白过表达与疾病进展及死亡相关[22]。本研究中组织ALDH1表达与FIGO分期等有统计学差异；组织ErbB2表达与FIGO分期、淋巴结远处转移情况等有统计学差异。提示ALDH1、ErbB2可能作为一种致癌基因参与胃癌进展。本研究中多因素分析显示FIGO分期、淋巴结远处转移、ALDH1、ErbB2表达是影响上皮性卵巢癌预后的独立危险因素。提示ALDH1、ErbB2有潜力成为预测上皮性卵巢癌患者预后的生物标志物，但其中具体作用机制尚不明确，潜在的原因还需进一步试验数据来验证。

综上所述，上皮性卵巢癌组织中ALDH1、ErbB2与临床病理特征有关，ALDH1、ErbB2表达可作为预测上皮性卵巢癌患者预后的生物标志物，具有重要的临床意义。但本研究中的研究对象规模较小，未进行深入研究，是否能成为上皮性卵巢癌预后的生物学标志物，还需要在今后的研究中扩大样本量以及研究范围，以此完善实验结果，确保其准确性，为新的肿瘤标志物应用于临床提供参考依据。