左炔诺孕酮宫内节育系统不良事件数据挖掘*

唐芙蓉，黄兴，陈力，王丹青

( 1.四川大学华西第二医院妇产科，成都 610041；2.出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，成都 610041；3.四川大学华西第二医院药学部/循证药学中心，成都 610041)

宫内节育器( intrauterine device，IUD) 是当今世界应用广泛的一种避孕措施。早在19世纪70年代，左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)作为一种有效的避孕方式受到人们重视[1]。当前LNG-IUS在美国上市的主要有Mirena(2000年12月获批上市)、Liletta(2015年2月获批上市)两种商品，它们均含左炔诺孕酮52 mg。置入宫腔后，LNG-IUS可缓慢而稳定地释放低剂量左炔诺孕酮，使宫腔局部孕激素浓度远远高于血循环浓度，从而显著抑制子宫内膜增生[2]，有效期长达5年。除用于避孕外，目前LNG-IUS还广泛用于治疗子宫内膜息肉、子宫内膜增生、非器质性月经量过多、子宫腺肌症、子宫内膜异位症等疾病，为广大女性患者带来了福音。

随着LNG-IUS的不断推广和应用，其不良事件(adverse events，ADEs)也受到广泛关注。但目前笔者尚未见国内LNG-IUS相关ADEs信号(adverse drug events signals，ADEs signals)挖掘的研究报道。本研究拟通过检索美国食品药品管理局(FDA)ADEs报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)数据库中LNG-IUS ADEs报告，利用比例失衡法对报告进行数据挖掘，将挖掘到的ADEs信号与药品说明书比对，得到说明书中未收录的、但信号强度较高的ADEs，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1数据来源 本研究所用数据库为FAERS数据库，其数据来源于自发呈报系统(spontaneous reporting system，SRS)，即由报告者自主向ADR数据库上报ADEs信息，报告者可为患者或卫生健康人员[3]。提取2016年第一季度(2016Q1)至2021年第一季度(2021Q1)的ASCⅡ数据，导入MYSQL软件中，并根据个人信息记录数据表对患者信息进行去重，共得到“首要怀疑(primary suspect，PS)药物”的ADEs报告7 227 588例次。

1.2数据筛选 以FDA批准药品名称为标准，以LNG-IUS通用名“levonorgestrel intrauterine system”及商品名“Mirena”“Liletta” 为关键检索词，在MYSQL软件中进行模糊查询，筛选出其中用药名称为LNG-IUS且为首要怀疑药物的报告。报告数据包括人口资料、药物使用信息、ADEs名称、结果、报告来源、日期和原发疾病等内容。限定分析以LNG-IUS为PS药物ADEs报告，共107 738例次，合并患者编号(primary ID)报告后，共得到报告39 306例。

1.2.1信号生成条件与挖掘方法 目前国内外常用药品ADEs检测方法主要是比例失衡法，包括报告比值比法(the reporting odds ratio method，ROR)和比例报告比值法(the proportional reporting ratio method，PRR)。本研究采用基于四格表的比例失衡法进行信号挖掘(表1)，该方法通过比较药品ADEs SRS中目标药物某一事件发生比例与其他所有药物目标事件发生比例(背景数据)，研究该目标药物与事件之间统计学联系，以检测潜在ADEs信号[4]。如果目标药物与ADEs之间频次和信号强度均大于阈值，则称为失衡(disproportionality)，此时提示生成1个信号，计算得到的ROR值和PRR值数值越大表示信号越强，提示目标药物越可能与目标ADEs存在关联，但并不代表二者之间一定存在可疑因果关系[5-6]。

表1 比例失衡法四格表

χ2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)

1.2.2数据筛选与计算 将提取到的107 738例次以LNG-IUS为PS药品的ADEs报告中同名首选术语(preferred term，PT)合并，共得到ADEs2735种，筛选出其中报告例次≥3的ADEs，ROR95%CI下限>1，PRR>2，χ2>4。记录相应的报告例次，即四格表(表2)中的a值，统计四格表中其余各值，按相应公式计算对应的ROR值、PRR值及各自95%CI下限。

1.2.3标准化 采用《ICH国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Regularly Activities，MedDRA)PT编码提取的以LNG-IUS为PS药品的FAERS ADEs数据，映射到对应的系统器官分类(system organ class，SOC)完成ADEs国际术语标准化。

1.2.4信号对比 将筛选出的信号分别按PT频次及信号强度排序，分别选取排名前50位ADEs信号。对比药品说明书，手工检索未载入说明书的ADEs信号。

2 结果

2.1药品ADEs报告基本特征 2016Q1至2021Q1药物ADEs背景信息共7 227 588个，首要怀疑药物与LNG-IUS相关的ADEs报告107 738例次，合并患者相同ID后得到报告39 306例(ADEs报告病例基本特征见表2)。

表2 FAERS中LNG-IUS相关ADEs报告病例基本特征

2.2ADEs检测结果 经ROR法和PRR法以a≥3、ROR95%CI下限>1、PRR>2且χ2>4为筛选条件对ADEs逐一进行信号检测，共检测到LNG-IUS的ADEs信号483个，来自于107 738例次ADEs报告，共涉及SOC24个。参照各SOC下信号种类数进行分类排序，前5的SOC有：生殖系统及乳腺疾病，各类损伤、中毒及手术并发症，精神病类，感染及侵染类疾病，妊娠期、产褥期及围产期状况(图1)。

图1 LNG-IUS相关ADEs累及SOC

检测结果显示，SOC“产品问题”ADEs累计报告例次最多(22 417/107 738)，其次信号报告例次较多的SOC依次为生殖系统及乳腺疾病(15 180/107 738)，各类损伤、中毒及手术并发症(11 718/107 738)，全身性疾病及给药部位各种反应(11 370/107 738)，精神病类(10 358/107 738)。对LNG-IUS的ROR和ADEs发生频次排名前50位的ADEs信号进行分析，最终获得信号81个，其中19个信号的发生频次与信号强度均排在前50(表3)。

表3 信号强度和报告数排名前50位的LNG-IUS相关ADEs信号

将本次研究中挖掘到的ADEs与药品说明书收录总结的ADEs进行对比，比较剔除用语不同但表达意思相同或相近的ADEs，得到未在说明书中出现的ADEs信号14个，涉及SOC8个。在已知年龄的报告中，按<18岁、18～50岁，以及>50岁统计各ADEs信号频次(表4)。

表4 药物说明书中未提及的ADEs信号的频次及年龄分布

3 讨论

笔者在本研究采用ROR法和PRR法对FAERS数据库2016Q1至2021Q1的ADEs进行数据挖掘，得到LNG-IUSADEs信号与已知相关安全信息基本一致。对LNG-IUS的ROR和ADEs发生频次排名前50位的ADEs信号进行分析，得到未在说明书中出现的ADEs信号14个，涉及SOC8个。因LNG-IUS使用者大多为育龄期女性，LNG-IUS说明书未提及的ADEs信号也集中在18～50岁。

3.1生殖系统及乳腺疾病 在生殖系统及乳腺疾病新的ADEs信号中，子宫颈狭窄信号强度较强。有研究[7]指出，导致IUD取出困难的原因主要是宫颈狭窄及子宫萎缩程度随着闭经年限增加而大致上升。一项随机对照试验显示[8]，LNG-IUS的使用可降低血清抑制素B水平。抑制素B代表卵巢窦房卵泡数量，其减少可能是卵巢储备下降的最早标志[9]。由于卵巢储备功能降低，卵巢功能减退可能提前出现，雌激素水平下降，子宫体及宫颈均萎缩变硬。临床工作中，围绝经期妇女放置LNG-IUS后，可关注患者潮热、盗汗等绝经综合征症状是否提前出现或加重；由于LNG-INS对卵巢功能及子宫颈状态可能造成影响，围绝经期或绝经后妇女取环时，可考虑以有效措施软化宫颈，提高取环手术成功率，减轻取环痛苦[10]。

3.2耳及迷路类疾病、眼器官疾病及各类神经系统疾 眩晕、耳鸣、视物模糊、颅内压增高等耳及迷路类疾病、眼器官疾病及各类神经系统疾病的ADEs信号或许与假性脑瘤(pseudotumor cerebri，PTC)有关。国外有研究者曾进行一项回顾性分析，指出使用LNG-IUS可能使育龄期女性患PTC风险增加[11-12]。PTC常见于肥胖育龄期妇女，是一种无明显病理学基础以及无静脉血栓形成证据的颅内压增高状态，常表现为头痛、耳鸣、短暂性视觉障碍[11]。LNG-IUS可引起体质量增加，而肥胖为 PTC风险因素之一。由于本研究基于FAERS数据库信号挖掘，无法获取所有LNG-IUS使用者的体质量指数(body mass index，BMI)、辅助检查等相关信息，无法明确LNG-IUS使用过程中是否确诊PTC。但结合本研究，可认为耳鸣、视物模糊等症状仍可能是LNG-IUS潜在的ADEs。但如果有PTC风险的女性需要避孕，LNG-IUS仍应被视为一种有效的避孕方式[12]。

3.3精神病类 一项观察性研究[13]关注了使用LNG-IUS女性生活质量及抑郁症状的变化。研究者们对120例因月经过多而使用LNG-IUS的女性进行了6个月的随访，最后得出LNG-IUS治疗月经过多可提高患者生活质量的结论，而在6个月内这些女性抑郁评分并未显著增加。尽管如此，BITZER等[14]认为，情绪症状等全身性影响是LNG-IUS已知的风险，所有LNG-IUS产品的说明书中均有所反映。建议临床使用LNG-IUS前，可结合心理咨询，识别出有情绪症状风险的人群；将其有效性、益处以及可能的ADEs作为患者知情的一部分，以提高人们对使用LNG-IUS的情绪症状潜在风险的认识。后续随访过程中，医师可着重关注这类患者的情绪变化。

3.4其他 关于环形电切术及内膜活检，在已知年龄的病例中均发生在18～50岁人群。推测原因可能是LNG-IUS用于治疗子宫内膜增生等疾病[15]，临床有部分患者因子宫内膜增生行诊刮，LNG-IUS治疗后复查宫腔镜或诊刮明确病情。而习惯性流产、受孕产物滞留，由于无法获取孕产次及既往清宫史等临床信息，可能与国内外对症状的描述用语差异有关。

4 结论

笔者通过本研究，共挖掘到关于LNG-IUS未在说明书中出现的ADEs信号14个，涉及系统分类8个。出现相关ADEs信号的年龄段主要集中在18～50岁。新的ADEs信号可能与直接使用LNG-IUS有关，需后续相关机制研究及临床实践证实。在临床用药中，需加强对LNG-IUS相关ADEs的监测。如发生较明显ADEs，可适时采取干预措施。

5 研究局限性

本研究中FAERS数据库是基于自发呈报的数据库，特点是样本量大，表述用语和上报人群多样化，覆盖范围广。FAERS自发呈报存在漏报可能；与临床试验数据不同，FAERS数据是在患者治疗后出现ADEs时报告的，无法获取LNG-IUS相关ADEs的全部信息及既往相关病史，难以进行完整分析。信号检测出现比例失衡时，仅表示不良反应与药物存在统计学关联，最终结果仍需要进一步研究证实；由于无法获得LNG-IUS使用量相关信息，仅能获得构成比而无法获知ADEs发生率；本次分析ADEs报告主要来自美国，ADEs发生与中国可能存在一定偏差，但可以为LNG-IUS在亚洲人群中的用药安全性评估提供参考[16]。