AHDC1基因突变致Xia-Gibbs综合征1例报告并文献复习

覃莹莹，甘剑光，蔡霞

（1.玉林市第一人民医院儿童康复医学科，广西玉林537000；2.玉林市第一人民医院肾内科，广西玉林537000）

Xia-Gibbs综合征（XGS）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是智力低下、全面发育迟缓、语言障碍、大脑结构/功能异常、肌张力低下、睡眠障碍、面貌异常、喉软化等[1-2]。该综合征是由AHDC1基因突变所致神经系统发育障碍疾病，AHDC1基因位于1号染色体1p36.11，由7个外显子组成。该病在中国人群中报道较少，现整理玉林市第一人民医院儿童康复医学科接诊的1例AHDC1基因突变患儿的临床资料，并结合相关文献分析，探讨XGS的诊断和基因突变特点，为临床早期诊断提供基础资料。

1 病例报告

1.1 一般资料

女，2017年9月21日出生，因“发育落后”于2019年5月首诊，就诊时不会翻身，不会坐，不会爬，不会抓物。母孕时24岁，G1P1，足月顺产，患儿出生体重3 000 g，出生时无窒息抢救史。父母非近亲结婚，无智力异常，否认家族遗传病史及孕期异常。首诊时查体:营养良好；神志清，反应迟钝，表情呆滞；特殊面貌：宽额，眼距宽，上斜眼，耳位低；四肢肌张力低，双足外翻、膝过伸、X型腿、拇指内收；心、肺、腹无异常；皮肤无异常；外生殖器无异常。头颅MR提示额叶小、额部脑沟裂增宽、两侧脑室前角饱满、胼胝体薄。

首诊格塞尔发育量表（GDS）评估结果为大运动2.8个月，精细运动3个月，适应能力2.2个月，社交行为2.8个月,语言能力3个月，提示极重度发育迟缓。粗大运动功能测量（GMFM）量表各个能区得分：A～E区分别为49%、17%、0、0、0，粗大运动功能分级系统（GMFCS）分级V级。

1.2 全外显子组检测

征得家长知情同意后，采集患儿及其父母静脉血，进行全外显子组测序，发现AHDC1基因c.2136delC位点移码突变，该突变导致p.V712fs蛋白编码异常，其父母相同位点均无突变，为新发突变（图1）。

图1 患儿家系AHDC1的基因测序图

1.3 诊断及预后

根据患儿特殊面容、肌张力低下、全面发育迟缓、言语障碍等临床表现，结合基因检测结果，确诊为Xia-Gibbs综合征。

经我院儿童康复医学科综合康复治疗结合家庭康复训练4个月后，患儿可独立行走数步。持续康复训练及随访至3岁6个月，患儿能主动抓物，独立行走距离增加，能双手扶栏上下台阶，但肌张力仍较低，肢体欠协调，易摔到。语言能力较差，能模仿数个单词及叠词发音，GDS评估结果为大运动19.5个月，精细运动15个月，适应能力15个月，社交行为15个月，语言能力15个月，提示重度发育迟缓；GMFM量表各个能区得分：A～E区分别为100%、100%、95%、74%、25%，GMFCS分级V级。S-S法言语发育迟缓评估结果为患儿理解处于3-2图片阶段，表达处于3-1手势语阶段。

2 文献复习

检索国内外文献，以“Xia-Gibbs syndrome”“AHDC1”为关键词检索PubMed，以“Xia-Gibbs综合征”、“AHDC1”为关键词检索中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间均为建库至2021年7月15日。以基因诊断为确诊标准，共筛选出21篇英文文献[1-21]及3篇中文文献[22-24]。包括本例在内目前共51例AHDC1基因致Xia-Gibbs综合征患者。

51例患者确诊年龄4个月～55岁，男30例、女21例，临床表现主要为发育迟缓100%（51/51），特殊面貌82.4%（42/51），肌张力低下88.2%（45/51），共济失调41.2%（21/51），癫痫27.5%（14/51），孤独症25.5%（13/51）。喂养困难、喉软骨软化、睡眠障碍、脊柱侧弯、眼球震颤、卵圆孔未闭、肾盂积水，异常行为问题（攻击、自杀、注意力缺陷多动等）等临床表现亦有少量报道。

3 小结

Xia-Gibbs综合征是近年发现的遗传性疾病。Goyal等[15]统计，XGS的发病率约为活产婴儿100万分之一，目前只有少数成年XGS报道。XGS主要临床特征是特殊面貌、发育落后、肌张力低下，与其他智力发育障碍患者表现类似，目前诊断工具为基因全外显子组测序，其基因表型仍未明确[20]。

与XGS相关的AHDC1基因变异接近终末区N，包含一些参与DNA结构修饰、信号传输、液体和电解质转移的保守区域[4]。将人类AHDC1基因与小鼠、斑马鱼和西部爪蛙AHDC1基因的蛋白序列进行比对，发现两个保守区域。保守区域1含有两个AT-hook DNA结合基序，分别位于密码子396-408和544-556，该结构域是DNA结合基序，可将蛋白质固定在DNA的AT-rich序列上。保守区域2位于C-末端，含C-末端PDZ结合区，该区可与含PDZ区蛋白相互作用，调节多个生物学过程[16,24]。目前已报道的XGS基因突变大部分为截断突变后导致蛋白质缩短，突变后的蛋白不包含保守结构2[20]。据文献报道，导致XGS的基因突变70%为移码突变[24]。该文报告的AHDC1基因c.2136delC（p.V712fs）移码突变，丰富了XGS的基因突变图谱。

ARID1A和FOXG1是另外两个与人类严重发育障碍相关的基因。AHDC1基因的表达水平和表达模式更类似于多内含子的ARID1A，而非无内含子的FOXG1。由此推测，AHDC1的UTRs内含子对发育过程中基因转录和表观遗传调控具有重要的意义，其在神经系统中广泛表达，对神经系统功能的影响较为明显。

笔者对检索到文献报道进行统计显示，XGS的共同特征包括发育迟缓（100%）、特殊面貌（82.40%）、肌张力减退（88.2%）和共济失调（41.2%）。Gumus[2]报告的1例土耳其患者，除了常见症状外，还存在短头畸形、小头畸形、颅缝早闭。目前文献报道中年龄最大的患者为55岁男性，该成年人特征为巨头畸形、睑裂狭窄、大耳且厚、宽嘴、上颌骨发育不全、皮肤松弛、脊柱畸形，无成年男性低沉音调，严重智力障碍，有明显行为问题，明显共济失调和频繁摔倒[12]。

25.5 %的患者有孤独症表现，Vecchia等[18]报道了1例7岁XGS患儿，其表现为特殊认知和行为特征，是没有智力障碍的高功能自闭症谱系障碍。文献报道的XGS患者大部分有智力障碍，相当比例的XGS患者表现出自闭症症状或被诊断为自闭症谱系障碍。文献报道的XGS患者的精神异常行为还包括攻击性和自残行为。

多数患者磁共振成像可见胼胝体发育不全或发育不良、髓鞘化延迟或低髓鞘化、脑白质软化、脑回畸形和囊性病变等脑部异常[6]。本例先证者磁共振成像表现以额叶小、胼胝体薄为主。

XGS的治疗目前无特效方法，尽早及持续的运动、认知、言语康复训练可提高患者各项功能。该研究患儿经过运动疗法、物理治疗等康复训练和使用矫形器后，在3岁时实现无支撑站立和短距离行走，在3岁8个月大时，能够独立长距离行走。接近XGS患者行走的中位数（2.5岁）[15]。康复训练后GMFM的五个能区均有显著改善，证明XGS患儿可从运动疗法、物理治疗等康复训练中获益。