肺癌免疫检查点抑制剂相关研究可视化分析

许瑞，郑梅琴，刘硕，潘锐骐，冯鑫，郭振勇△

（1.首都医科大学附属北京胸科医院·北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京 101149；2.河北地质大学信息工程学院，河北 石家庄 050031；3.燕山大学经济管理学院，河北 秦皇岛 066044）

国际癌症研究机构全球癌症统计数据显示，2020年全球约220.7 万例确诊肺癌，占癌症总数的11.4%，是仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤，且高居癌症相关死因之首［1］。目前，靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗在肺癌领域发展迅速，程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD -L1）免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期肺癌的应用已进入一线方案，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）等ICIs 先后进入临床试验或临床应用［2］。本研究中基于文献计量学对2015年至2020年肺癌ICIs的相关文献进行可视化分析，探讨了ICIs治疗肺癌的研究现状及热点，以期为肺癌ICIs 的开发与利用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索Web of Science 数据库中肺癌ICIs的相关文献，设定高级检索，主题词为“immune checkpoint inhibitor”“lung cancer”，检索时限为2015 年至2020 年。剔除会议论文、征文通知、新闻报道、文摘，以及重复发表、信息不全、与主题无明显相关性的文献。

1.2 研究方法

采用共词分析、聚类分析、多维尺度分析、知识图谱文献计量方法分析ICIs治疗肺癌的发展趋势［3］。提取Web of Science 数据库中年度发文量、国家发文量及引文量相关数据，采用Excel 2016 软件进行分析；提取Web of Science 数据库中的其他数据，选择纯文本格式导出，在CiteSpace 5.7.R4 软件中进行数据清洗、去重、分析，得到可视化图谱。

2 结果

2.1 年度发文量统计

共纳入3 860 篇文献，2015 年至2020 年的肺癌ICIs相关文献发表数量分别为129 篇（3.34%）、268 篇（6.94%）、471 篇（12.20%）、714 篇（18.50%）、886 篇（22.95%）、1 392 篇（36.06%），呈逐年上升趋势，提示ICIs在治疗肺癌方面的研究受到越来越多的关注，挖掘价值较大。

2.2 国家、机构及作者合作分析

不同国家发文分析：3 860 篇文献中发文量排名前10 的国家见图1。美国发文量（30.98%）远超其他国家，其次为中国（13.16%）和日本（12.12%）。整体来看，欧美国家在肺癌ICIs研究领域的贡献突出。

作者合作网络分析：不同颜色表示不同年份；节点大小表示作者的发文量，节点越大表示作者发文量越多；节点间连线表示作者间的合作，连线的粗细表示作者合作次数的多少。由图2 可知，不同颜色均有一定聚集，不同聚集块均有连线连接，表明不同年份间作者合作紧密。“BENJAMIN”对应的节点最大，发文量最多（27篇），同时处在复杂的网络结构中，提示高产作者的合作网络复杂程度高。

国家合作网络分析：连线越复杂表示与其他国家的交流合作越频繁。由图3 可知，美国与其他国家连线最多（1 135 条），其次为中国（503 条）和日本（465 条）；节点越大表示发文量越多，美国节点最大。可见，加大国际交流有助于科研成果的发展。

机构合作网络分析：由图4 可知，研究机构“Univ Texas MD Anderson Canc Ctr”连线最多（103条），且节点最大，提示该机构与其他机构合作最紧密，且发文量最多；其次为研究机构“Harvard Med Sch”（84 条）和“Mem Sloan Kettering Canc Ctr”（82 条）。上述3 个研究机构均来自美国，提示美国的研究机构在肺癌ICIs研究中注重合作，且成果明显。

2.3 关键词突现分析

采用CiteSpace 5.7.R4 软件进行关键词突现分析，具有最强引用爆发的前15个关键词见图5，关键词突现爆发在图中呈红色，即为研究热点。关键词“safety”于2015年至2016年突现强度最大（30.36）；突现强度较大且持续时间较长的关键词为“clinical activity”“long term safety”。上述关键词在不同的时间被其他关键词替代，体现了科研人员的关注点在发生改变。

2.4 共被引分析

文献共被引分析结果见表1。BORGHAEI等［4］发表的Nivolumab Versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer共被引次数最多（4 885次），其次为BRAHMER 等发表的Nivolumab Versus Docetaxelin Advanced Squamous -Cell Non -Small -Cell Lung Cancer（4 128 次）。文献被引次数越多，提示其影响力越大。

表1 肺癌免疫检查点抑制剂相关文献共被引分析结果Tab.1 Co-citation analysis of related studies on ICIs for lung cancer

引文增长趋势见图6，2015年不足5 000篇，2020年超过35 000篇，表明肺癌ICIs相关研究的影响力逐年扩大，学术价值升高。共被引文献形成12个聚类（图7），节点越大表示被引用频次越多，“#0 mutatinal burden”“#1 risk factor”“#3 PD -L1 expression”节点较大，学术影响力较高，为2015年至2020年的研究热点。

3 讨论

随着时间的推移，全球科研人员对于肺癌ICIs领域研究的关注度越来越高。欧美国家在此领域的研究位居前列，研究团队间紧密合作，有助于研究进展的推进。免疫治疗是肺癌研究者关注的重点，相关研究主要集中在ICIs治疗非小细胞肺癌（NSCLC）领域。

BORGHAEI等［4］发表的文献被引频次最高。该文献通过一项随机、开放标签的国际多中心Ⅲ期临床研究，介绍了较早应用于NSCLC 领域中的纳武利尤单抗。选取处于在含铂化学治疗期间或之后发生进展的晚期非鳞状NSCLC 患者为研究对象，随机分为纳武利尤组（292 例）和多西他赛组（290 例）。结果纳武利尤组患者的中位总生存期显著长于多西他赛组［HR=0.73，95%CI（0.59，0.89），P=0.002］；纳武利尤组和多西他赛组患者的1年总生存率分别为51%和39%，18个月总生存率分别为39%和23%；纳武利尤组和多西他赛组患者的缓解率分别为19%和12%（P=0.02）；纳武利尤组和多西他赛组患者的1 年无进展生存率分别为19%和8%；纳武利尤组10%的患者出现3级或4级治疗相关不良事件，多西他赛组54%的患者出现上述不良事件。该研究奠定了ICIs在NSCLC治疗领域的地位，将肿瘤免疫疗法在肺癌治疗领域的临床实践推向新阶段。被引频次排名第4的文献［5］探讨了肠道微生物对PD-1免疫疗法应用于上皮肿瘤疗效的影响，提示肠道菌群等多个新型生物标志物与ICIs疗效相关的研究在不断探索中。

ICIs 在肺癌领域的研究日益增多，且更加深入、全面，主要集中在PD-1/PD-L1对NSCLC的治疗，靶向CTLA-4的肺癌研究较少。近来研究的主要热点为突变负荷（mutatinal burden）、风险因素（risk factor）和PD-L1表达（PD -L1 expression）。在ICIs 治疗中，不同种类的恶性肿瘤甚至同类肿瘤的不同患者，对ICIs治疗应答均存在较大差异［6］。霍奇金淋巴瘤、Merkel 细胞癌、微卫星高度不稳定肿瘤、促纤维增生性黑色素瘤对ICIs的治疗应答率较高（50%～90%），具有PD-L1高表达、高突变负荷、病毒相关、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷等特征；黑色素瘤、NSCLC、头颈部肿瘤、尿路上皮癌、肾细胞癌、肝细胞癌等对ICIs 的治疗应答率较低［7］。PD -L1 表达和肿瘤突变负荷是目前常用的免疫疗效标志物；微卫星高度不稳定或错配修复缺陷、肿瘤浸润性淋巴细胞［8-9］、肠道微生物菌群［4，10］等也显示出一定的预测价值，虽研究结果在不断更新，但仍存在很多问题。对于具有表皮生长因子受体、间变性淋巴瘤激酶等突变的患者，免疫治疗可能无效，部分患者会产生严重的药品不良反应，甚至出现超进展［11］。免疫反应的调控机制较复杂，需找到可预测免疫治疗效果及不良事件的一组标志物进行综合分析［12］。目前，联合治疗是改善治疗应答率的常用方法。联用不同靶点的ICIs、ICIs 联合化学药物治疗、ICIs 联合放射治疗、ICIs 联合分子靶向药物等均已应用于临床试验，有望提高ICIs的治疗效果，并将其推广到更多类型肿瘤的治疗［13］。

本研究具有一定局限性，纳入文献的发表时间为2015年至2020年，存在相关研究被遗漏的可能；纳入的文献基本为英文文献，国内相关文献较少，数据不全，可能导致结论不全面。后续研究需关注上述问题。