高压氧联合驱铜疗法治疗脑型肝豆状核变性的临床研究

刁胜朋，杨驱云，黄叶青，刘爱群，洪铭范

（广东药科大学附属第一医院，广东 广州 510080）

肝 豆 状 核 变 性 又 叫Wilson 病（Wilson’s disease, WD）。此病是由ATP7B 基因突变所致的一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。研究显示，ATP7B 基因突变后可导致过多的铜在肝、脑、肾等器官中蓄积，进而可引发铜中毒，引起相关临床症状[1-3]。WD 临床症状的种类复杂多样，主要有锥体外系症状、肝硬化相关症状、精神异常症状等。国外有学者报道，有超过60% 的WD 患者存在神经系统症状（如构音障碍、震颤、肌张力障碍及运动失调等）[4]。杨任民[5]在1993 年统计的494 例WD 患者中有413 例（85.3%）患者的疾病类型为脑型WD，其在2008 年统计的2695 例WD 患者中有1589 例（59%）患者的疾病类型为脑型WD。有研究指出，WD 患者常以脑型症状起病，多数患者经规律驱铜治疗及抗运动障碍治疗后其脑型症状可基本得到控制，但仍会有相当一部分的患者经上述治疗后疗效不明显或仍存在神经系统症状进行性加重的情况[6-8]。脑型WD 患者的临床症状可严重影响其工作、生活。

脑型WD 患者的诊治是WD 研究领域的难题。神经保护治疗是目前WD 相关临床研究的热点，目前临床上尚无严格意义上完全有效的WD 神经保护剂。高压氧治疗(Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)是目前临床上应用较多、且安全有效的一种神经保护治疗方法[9-10]。但针对WD 的高压氧神经保护治疗，临床上尚缺乏文献报道。本文对40 例脑型WD 患者进行研究，旨在探讨用高压氧联合驱铜疗法治疗脑型WD 的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2019 年1 月至2021 年12 月在广东药科大学附属第一医院接受诊治的脑型WD 病例40 例〔平均年龄（27.05±6.79）岁〕，将其随机分为观察组和对照组（20 例/ 组）。观察组患者中有男9 例，女11例；其年龄为15 ～44 岁，平均年龄为（28±7.91）岁；其平均病程为（77.8±22.4）个月，平均血清铜蓝蛋白的水平为（133.29±14.86）μg/mL，平均血清铜的水平为（8.76±7.01）μmol/L，平均24h 尿铜的水平为（405.79±102.33）μg/24h。对照组患者中有男10 例，女10 例；其年龄为14 ～39 岁，平均年龄为（26.1±5.51）岁；其平均病程为（73.7±24.5）个月，平均血清铜蓝蛋白的水平为（139.72±17.22）μg/mL，平均血清铜的水平为（9.52±6.58）μmol/L，平均24h 尿铜的水平为（433.59±90.77）μg/24h。两组患者的年龄、性别、病程等基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。本研究已获得广东药科大学附属第一医院医学伦理委员会的审批。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 研究对象的纳入、排除标准

纳入标准：1）病情符合WD 的诊断标准，且以脑型症状为首发症状[3,11]。2）治疗时间符合本研究的要求（二巯基丙磺钠驱铜治疗2 个疗程，高压氧治疗2 个疗程）。3）对本研究的目的及实施方法知情同意，并自愿签署知情同意书。4）诊疗依从性良好。排除标准：1）存在凝血功能障碍。2）存在肝脏、肾脏功能及心功能的明显损伤。3）合并有其他影响肌张力的疾病。4）存在精神障碍、药物或酒精依赖。5）存在视听功能障碍或因其他原因而不能配合完成本研究。6）存在《中华医学会高压氧分会关于“高压氧治疗适应证与禁忌证”的共识(2018 版)》中所描述的禁忌证及相对禁忌证[12]。

1.3 治疗方法

为对照组患者静脉滴注20mg/kg/d 的二巯基丙磺钠（最大剂量为1000mg/d）进行驱铜治疗，连续用药6 d。第7 天起静脉滴注葡萄糖酸钙，20mL/d，分2 次滴注；同时口服葡萄糖酸锌片，1260mg/d，分3次服用（三餐前0.5 ～1 h 服用），连续用药2 d。治疗8 d 为1 个疗程，共治疗2 个疗程。在此基础上，对观察组患者进行高压氧治疗，治疗6 d 为1 个疗程，共治疗2 个疗程（两疗程之间应间隔2 d）。

1.4 肌张力障碍的评估

分别于治疗前后采用BFM-M 量表评估两组患者肌张力障碍的严重程度[13]。分别对构音障碍、震颤、共济失调、动作迟缓或僵硬、肌张力障碍、舞蹈症等神经系统症状进行评分，各组症状的分值均为0 ～4分（0 分为无症状，4 分为严重），最高分为120 分。

1.5 超氧化物歧化酶（Superoxidedismutase,SOD）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）的测定

分别于治疗前后采集两组患者的静脉血，分离血清后进行检测。血清SOD 的水平采用黄嘌呤氧化酶法进行测定，血清MDA 的水平采用硫代巴比妥酸化学比色法进行测定。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对研究数据进行统计学分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，两组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后氧化应激反应指标的比较

治疗前，两组患者血清SOD、MDA 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者血清SOD 的水平较治疗前显著升高，且高于对照组患者治疗后血清SOD 的水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者血清MDA 的水平与治疗前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者血清MDA 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后氧化应激反应指标的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后氧化应激反应指标的比较（±s）

注：a 与治疗前比较，P ＜0.01。

组别 SOD（U/L） MDA（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=20）对照组（n=20）104.6±9.9 116.75±6.85a 5.6±0.9 5.45±0.78 105.15±11.83 109.2±9.29 5.43±0.58 5.18±0.7 t 值 0.16 2.93 0.71 1.15 P 值 0.87 0.006 0.09 0.26

2.2 两组患者治疗前后BFM-M 评分的比较

治疗前，两组患者的BFM-M 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的BFM-M 评分较治疗前显著降低，且低于对照组患者治疗后的BFM-M 评分，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后BFM-M 评分比较（分，±s）

表3 两组患者治疗前后BFM-M 评分比较（分，±s）

注：a 与治疗前比较，P ＜0.05。

组别 治疗前 治疗后观察组（n=20） 23.25±13.22 20.7±12.32a对照组（n=20） 22.4±10.77 21.85±10.4 t 值 0.22 0.97 P 值 0.81 0.04

3 讨论

WD 是一种铜代谢障碍性疾病。此病主要是由过多的铜在脑、肝、肾等器官中蓄积导致铜中毒引起的。此病患者的主要临床表现为锥体外系症状、肝脏损害和角膜K-F 环等。铜在脑内沉积可使整个神经系统受累，但以豆状核内的壳核最为显著。铜在脑组织中异常沉积，可造成脑局部缺血、水肿，进而引起神经细胞变性、胶质细胞增生、坏死和囊变，最终可导致神经症状的出现[14-16]。WD 患者常以脑型症状起病。脑型WD 患者多存在肢体不自主抖动、构音障碍、吞咽困难、生活不能自理等情况。脑型WD 的诊治是WD 治疗研究领域的难题，困扰着众多从事相关研究的专家学者。

有研究指出，铜的神经毒性与氧化应激有密切关系。相关的研究表明，神经元中过量的铜可与活性氧离子发生反应并诱导生成氧自由基，进而可造成ATP合成的减少、DNA 的损伤和神经元的凋亡[17]。神经保护治疗是当前WD 相关临床研究中的热点。有研究证实，神经保护治疗可减少病理状态下神经细胞的应激反应，减轻其炎症损伤，抑制其凋亡并促进其再生与修复[18]。针对WD 的神经保护治疗，目前临床上尚缺乏相关文献报道。探究对脑型WD 患者进行神经保护治疗的有效治疗方案具有重要的意义。

高压氧治疗是目前临床上应用较多且安全有效的一种神经保护治疗。该疗法目前广泛用于一氧化碳中毒、突发性耳聋、脑外伤及脑退行性病变等疾病的治疗[9]。高压氧治疗的作用机制主要是通过增加周围环境中的大气压和氧分压来提高氧分子在组织内的弥散距离，使氧分子与组织充分接触，从而改善组织内微环境[10]。有研究表明，高压氧治疗能够降低脑损伤后炎症介质的生成速度，从而可减轻脑组织的损伤[19]。另有研究发现，高压氧治疗可降低神经细胞的凋亡率。这可能与高压氧治疗可诱导抗凋亡基因Bcl-2 和氧自由基清除剂SOD 的表达有关[20-23]。SOD 是一种重要的抗氧化酶，可减轻过氧化反应和氧自由基对脑组织的损伤[24]。MDA 是脂质过氧化的毒性产物，可间接反映出组织细胞的损伤程度[25]。本研究的结果表明，高压氧联合驱铜治疗能够显著提升脑型WD 患者血清SOD 的水平。这提示，高压氧联合驱铜治疗能对脑型WD 患者的脑组织起到一定的保护作用。

本研究的结果显示，治疗前，两组患者的BFM-M 评分相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的BFM-M 评分较治疗前显著降低，且低于对照组患者治疗后的BFM-M 评分，差异有统计学意义（P＜0.05）。这表明，高压氧联合驱铜治疗能改善脑型WD 患者的神经症状。高压氧治疗是目前已广泛应用于临床神经保护的一种治疗方法，对多种急、慢性脑损伤性疾病均有明显的疗效。本研究提示高压氧治疗能改善脑型WD 患者的神经症状。但需要注意的是，在本研究中，并非所有接受高压氧治疗的脑型WD 患者的脑型症状均得到了改善。这提示，在对脑型WD 患者进行高压氧治疗时需遵循个体化治疗原则，以减少医疗资源的浪费。笔者认为，高压氧治疗可作为部分脑型WD 患者在传统的驱铜、营养神经、保护肝脏等常规治疗之外值得选择的治疗方法。本研究存在以下不足之处：1）本研究的病例数相对偏少，高压氧治疗疗程相对较短，无法完全显示高压氧治疗对脑型WD 患者的全部影响；2）本研究为单中心研究；3）本研究中仅进行了短期随访观察，高压氧治疗的疗效是否能长时间维持，仍需通过进一步的中长期随访来证实。

综上所述，高压氧治疗能对脑型WD 患者起到一定程度的脑保护作用，能改善其神经症状。对脑型WD 患者进行高压氧治疗需遵循个体化的治疗原则。