PCOS合并不孕患者行促排卵治疗前用屈螺酮炔雌醇片进行预处理对促排卵效果的影响

陆贯芬，麦彩园，刘志应，董丽玲

（1. 佛山市三水区人民医院妇产科，广东 佛山 528100 ；2.广东省妇幼保健院妇产科 广东 广州 510010）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常见的一种生殖内分泌代谢性疾病。青春期女性和育龄女性是PCOS 的主要发病人群。此病患者以无排卵、肥胖、多毛等为主要临床表现[1]。据统计，我国育龄女性PCOS 的发病率为5.61%。PCOS 可导致女性排卵、月经异常，引起不孕。目前临床上对PCOS 合并不孕患者主要是进行抗雄激素治疗、药物促排卵治疗等。本文主要是探讨对PCOS 合并不孕患者行促排卵治疗前使用屈螺酮炔雌醇片进行预处理对促排卵效果的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2021 年11 月在佛山市三水区人民医院就诊的PCOS 合并不孕患者60 例作为研究对象。其纳入标准是：年龄为20 ～40 岁；满足“2018国际PCOS 诊治循证指南”中关于PCOS 的诊断标准，即符合以下任意一条标准即可明确诊断为PCOS ：1）月经周期不规律+ 高雄激素血症，排除其他原因引起的上述疾病。2）月经周期不规律或高雄激素（2 选1）+B 超检查显示卵巢多囊样改变，排除其他原因引起的上述疾病；有生育要求；知晓本研究内容，并签署了知情同意书。其排除标准是：输卵管不通畅；配偶的精液不正常；患有生殖系统器质性病变；存在肝肾功能异常；合并有血栓栓塞性疾病、肾上腺疾病或甲状腺疾病；对屈螺酮炔雌醇片、来曲唑片过敏。采用随机数表法将其分为对照组和观察组，每组各有患者30 例。对照组患者的平均年龄为（30.45±8.59）岁，平均体质指数为（23.47±1.98），平均病程为（3.31±1.22）年。观察组患者的平均年龄为（31.45±8.47）岁，平均体质指数为（24.01±1.72），平均的病程为（3.50±1.67）年。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行对照研究。本研究经由佛山市三水区人民医院的临床试验伦理委员会审查通过（2020001004403），且本研究的开展符合《赫尔辛斯基宣言》的要求。

1.2 方法

行促排卵治疗前，为观察组患者使用屈螺酮炔雌醇片（商品名：优思悦；生产厂家：拜耳医药保健有限公司广州分公司，批准文号：进口药品注册证号H20140972）进行预处理，方法是：指导患者于月经第1 天开始口服屈螺酮炔雌醇片，连续用药21 d 后停药7 d（为1 个周期），然后开始下一周期的治疗，共治疗3 个周期。从第4 个月开始，于月经第5 天开始口服来曲唑片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H20140149），5mg/d，连续服用5 d。在月经后的第8 天～第10 天，对患者进行经阴道彩超检查，监测其卵泡发育的情况。监测过程中当发现卵泡直径＞14mm、子宫内膜厚度＜5mm时，指导患者口服戊酸雌二醇片（商品名：补佳乐；生产厂家：拜耳医药保健有限公司广州分公司；批准文号：进口药品注册证号J20171038），2mg/ 次，1次/d，并根据其子宫内膜的厚度合理调整此药的用量。当患者卵泡的直径＞18mm 时，为其肌内注射人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）（生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司；批准文号：国药准字H34023361），注射剂量为5000 ～10000 IU。嘱患者在注药的当日和次日与其配偶同房，并于36 ～48h 后对其进行经阴道彩超检查，观察其排卵的情况。在排卵后14 d 检查其血HCG 的水平，在排卵后28 d 对其进行经阴道彩超检查，明确其是否妊娠。不为对照组患者使用屈螺酮炔雌醇片进行预处理，直接对其进行促排卵治疗，促排卵治疗的方法同上。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后性激素的水平，性激素包括促卵泡生成激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）、抗缪勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、睾 酮（testosterone，T）和雌二醇（estradiol，E2），检测方法是：采集患者的外周静脉血，经离心处理后分离出血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中FSH、LH、AMH、T、E2的水平。比较两组患者治疗后的排卵率和妊娠率。排卵的判定标准：采用经阴道彩超检查监测患者卵泡发育及排卵的情况，并检查优势卵泡的大小及子宫内膜的厚度。排卵后的超声表现是：成熟卵泡消失，约占80%周期；卵泡体积缩小，壁厚，边界模糊，内部出现光点；卵泡呈多孔状，24 h 内消失；伴或不伴子宫直肠陷凹内游离液体。妊娠的判定标准：于患者排卵后14 d 对其进行血HCG 检查，若其血HCG 的水平超出正常值则为疑似妊娠，再过2 周后对其进行B 超检查，若可见孕囊，则确定其成功妊娠。比较两组患者在用药期间发生不良反应（如恶心、头疼、骨痛、潮热、阴道异常出血等）的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 20.0 软件处理本研究中的数据，计量资料用±s表示，用t检验，计数资料用% 表示，用χ² 检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者性激素水平的比较

治疗前，两组患者血清FSH、LH、AMH、T、E2的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清FSH 的水平均高于治疗前，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者血清FSH 的水平高于对照组患者，其血清LH、AMH、T、E2的水平均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 治疗前后两组患者性激素水平的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者性激素水平的比较（±s）

注：t1 值、P1 值为观察组治疗前后组间比较的统计学数值；t2 值、P2 值为对照组治疗前后组间比较的统计学数值；t3 值、P3 值为组间治疗后比较的统计学数值。

组别 时间 血清FSH（U/L） 血清LH（U/L） 血清AMH（ng/mL） 血清T（nmol/L） 血清E2（pmol/L）观察组（n=30）治疗前 5.30±1.44 12.2±3.98 8.92±0.78 2.43±0.22 259.74±10.60治疗后 6.70±1.50 6.98±2.77 3.21±1.40 1.23±0.44 187.65±3.88 t1 值 -3.688 5.896 19.515 13.361 34.981 P1 值 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001对照组（n=30）治疗前 5.33±1.21 12.04±4.14 8.87±2.14 2.45±0.13 255.11±10.34治疗后 5.99±0.97 10.14±1.41 7.15±1.40 2.14±0.49 215.11±10.06 t2 值 -2.331 2.379 3.684 3.349 15.187 P2 值 0.023 0.021 ＜0.001 0.001 ＜0.001 t3 值 2.177 -5.568 -10.900 -7.568 13.949 P3 值 0.034 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 两组患者治疗后排卵率、妊娠率及用药期间发生不良反应情况的比较

治疗后，对照组患者的排卵率为63.33%（19/30），其妊娠率为26.67%（8/30）；观察组患者的排卵率为86.67%（26/30），其妊娠率为50.00%（15/30）。治疗后，观察组患者的排卵率和妊娠率均高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。用药期间，两组患者均未发生不良反应。

3 讨论

研究显示，导致POCS 患者发生不孕的原因是其体内性激素的平衡被打破，使雄激素的水平增高、促排卵激素的水平降低[2]。当POCS 患者下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能出现异常时，LH 会刺激卵巢间质、卵泡膜细胞，产生过量的雄激素，导致优势卵泡无法形成[3]。雄激素一方面能抑制卵泡的产生和发育，使卵泡闭锁，继发卵巢多囊性变化，另一方面可对下丘脑、垂体和卵巢产生影响，导致下丘脑-垂体-卵巢轴出现功能紊乱，促进雄激素的合成。AMH 是转化生长因子β 超家族成员，是由Sertoli 细胞、卵巢窦前卵泡、卵泡颗粒细胞分泌的一种糖蛋白，可反映卵巢的储备功能，与LH 的表达呈正相关[4]。T 是类固醇激素的一种，也叫睾丸酮，是人体重要的雄激素。研究显示，T 水平的升高是导致PCOS 患者转氨酶（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）升高的独立危险因素[5]。E2是卵巢分泌的主要激素，它是评估孕妇是否会发生流产的重要指标[6]。FSH 是垂体产生的一种糖蛋白激素，可维持人体正常的性发育及生殖功能，能促进成熟生殖细胞的产生[7]。PCOS 患者血清LH、AMH、T、E2的水平会明显升高，血清FSH 的水平会明显降低。LH水平升高是引起PCOS 的主要因素，高水平的LH 可促使卵泡细胞增生，引起卵泡发育障碍，且LH 持续升高可使LH 峰难以形成，卵巢不能排卵，并抑制卵巢内芳香化酶的活性，使雄激素蓄积，最终引起不孕[8]。故临床上治疗POCS 的关键在于降低患者雄激素的水平[9]。目前临床上常采用口服避孕药的方式治疗POCS[10]。屈螺酮炔雌醇片是一种复方口服避孕药，可调整月经周期，抑制雄激素的分泌，使雄激素的分泌代谢趋于正常，从而可恢复卵巢正常的排卵功能，提高女性的妊娠率。研究显示，屈螺酮炔雌醇片中含有去氧孕烯，其抗雄激素的效果较强，能促进卵泡的发育，同时此药还可对LH 产生反馈性抑制作用，降低雄激素和T 的水平[11]。来曲唑是一种非类固醇类芳香化酶抑制剂，能抑制芳香化酶的活性，解除雌激素对下丘脑的负反馈，继而可促进促性腺激素的分泌，进一步促进卵泡的发育[12]。文献报道，用来曲唑对PCOS 合并不孕患者进行治疗后其妊娠率较高，且此药不易引起未破裂卵泡黄素化综合征和卵巢过度刺激综合征[13-15]。孙立兰等[16]、郭金莲等[17]研究认为，来曲唑可干扰雌激素信号通路，增加子宫内膜的厚度，促进胚胎着床，同时还能促进宫颈黏液的分泌，从而可为精子的穿透提供有利条件，提高女性的受孕率。

本研究的结果证实，在对PCOS 合并不孕患者进行促排卵治疗前，使用屈螺酮炔雌醇片进行预处理能显著改善其性激素的水平，提高其排卵率和妊娠率，且治疗的安全性较高。