克林霉素磷酸酯注射液对大鼠心电图和血流动力学的急性影响

孙鹏鹏，张秀婷，葛 蕾，赵昌军，李 惠，于 辉

（1. 淄博市食品药品检验研究院，山东 淄博 255000；2. 齐鲁医药学院，山东 淄博 255300；3. 山东药品食品职业学院，山东 威海 264200）

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它本身在体外并无抗菌活性，主要通过进入体内后迅速水解为克林霉素而发挥作用，故其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同[1-2]。但与克林霉素相比，它的脂溶性及渗透性较好，可用于肌肉注射和静脉注射，因此克林霉素磷酸酯注射液临床应用广泛[3]。近年克林霉素磷酸酯的循环系统临床不良反应时有报道，如急性溶血、大汗淋漓、胸闷、心悸、气短等[4-5]。其中“心脏骤停”的不良反应已列入美国和日本上市药品说明书中。美国上市药品说明书中有“静脉注射过快时罕见心跳呼吸骤停和低血压的报道”，日本上市药品说明书中的不良反应项记载“心跳停止（频度不明）：有快速静脉注射引起心跳停止的报道”[6]。而我国批准的药品说明书尚未载明克林霉素类药品影响心脏正常功能的潜在风险，需引起高度关注。

本研究主要观察克林霉素磷酸酯注射液对大鼠心电图及血流动力学的影响，为临床提供相关的毒理学数据，以期为提高我国克林霉素磷酸酯的安全性和加强对克林霉素磷酸酯不良反应的评价提供思路。.

1 仪器与材料

1.1 仪器

BL-420F生物机能实验系统（成都泰盟科技有限公司）。

1.2 药品与试剂

克林霉素磷酸酯注射液（山东新华制药股份有限公司，批号：1910119）；0.9 %氯化钠注射液（河北天成药业股份有限公司）。

1.3 实验动物与饲养环境

雄性SD大鼠，体重280±l0 g，SPF级，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司[生产许可证编号：SCXK（鲁）20190003]。正常条件喂养，自由进食、饮水，饲养于淄博市食品药品检验研究院动物房大鼠饲养间[使用许可证号：SYXK（鲁）20180005]，温度20～25 ℃，日温差≤3 ℃，湿度40 %～70 %，压强梯度10 Pa以上，换气次数10～20次/h，昼夜明暗交替时间12 h/12 h。

2 方法

2.1 剂量分组与给药

32只雄性大鼠随机分为空白对照组、克林霉素磷酸酯低、中、高剂量（50，100，200 mg/kg）组，每组8只。药物组通过恒速蠕动泵经股静脉给予相应药物溶液，1 ml/kg，10 min内给完，空白对照组给予等容积的氯化钠注射液，随后观测和记录给药结束后120 min内大鼠心电图和血流动力学变化。

2.2 实验过程

实验前大鼠禁食6 h，自由饮水，实验当天用10 %水合氯醛腹腔注射（350 mg/kg）麻醉，待大鼠麻醉后仰卧位固定于大鼠手术台上，于颈部腹侧偏右纵向切开皮肤，在胸锁乳突肌内侧分离右颈总动脉15 cm，结扎远心端，动脉夹夹闭近心端，经颈动脉向心方向插入充满0.1 %肝素生理盐水的静脉留置针，松紧度应以切口处不漏血，导管又能自由进出为度。快速取出留置针内芯后与压力换能器连接，迅速将导管插入左心室内，连接BL-420F生物机能实验系统。然后四肢皮下插入针型电极测定标准II导联心电图。记录5 min后，通过恒速蠕动泵经股静脉给予相应药物溶液，同时连续记录120 min 的心电图变化。观察比较给药前后心率、心电图和血流动力学参数的变化。

2.3 统计方法

所有计量资料以均数±标准差（±s）表示。使用 SPSS 11.0版软件进行处理，组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为差异有高度统计学意义。

3 结果

3.1 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠心电图的影响

与给药前相比，中剂量组给药后前30 min的P-R间期、Q-T间期和QRS间期明显延长（P＜0.05）；高剂量组给药后0～120 min的P-R间期、Q-T间期和QRS间期明显延长（P＜0.05）；低剂量组的P-R间期、Q-T间期和QRS间期无明显改变。见表1～3。

表1 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠P-R间期的影响（ ±s，n=8）

表1 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠P-R间期的影响（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 给药前

组别 剂量/mg·kg-1 给药前P-R间期/ms 给药后P-R间期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白对照组 ― 56.17±2.99 55.50±2.51 56.50±3.51 55.33±2.07 56.17±3.37低剂量组 50 53.33±1.21 57.00±3.03 53.33±2.16 52.17±3.87 54.83±2.79中剂量组 100 53.33±3.27 61.00±2.83* 62.50±3.39* 52.17±2.48 53.83±3.60高剂量组 200 51.83±3.19 74.67±5.32** 71.17±3.97** 82.67±2.07** 87.83±2.32**

表2 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠Q-T间期的影响（ ±s，n=8）

表2 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠Q-T间期的影响（ ±s，n=8）

注：**P＜0.01 vs 给药前

组别 剂量/mg·kg-1 给药前 Q-T间期/ms 给药后Q-T间期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白对照组 ― 64.33±1.75 65.33±1.37 65.67±2.66 67.00±2.37 66.50±1.38低剂量组 50 64.67±1.51 66.33±5.61 68.00±3.52 68.67±1.75 68.00±2.19中剂量组 100 65.17±1.33 76.17±4.54** 85.83±3.66** 65.00±2.10 68.83±3.43高剂量组 200 64.27±2.25 90.83±2.56** 87.67±2.94** 95.67±10.50** 113.33±2.73**

表3 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠QRS间期的影响（ ±s，n=8）

表3 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠QRS间期的影响（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 给药前

组别 剂量/mg·kg-1 给药前QRS间期/ms 给药后QRS间期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白对照组 ― 29.33±3.56 30.67±4.72 31.00±4.47 30.83±4.12 30.33±3.67低剂量组 50 30.33±4.13 33.50±2.74 32.00±2.45 33.83±3.60 31.50±2.59中剂量组 100 32.00±3.74 38.00±3.03** 36.67±3.50* 30.83±3.19 35.17±2.48高剂量组 200 32.67±2.66 58.17±2.56** 57.83±4.26** 54.33±6.38** 52.67±5.01**

3.2 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠血流动力学的影响

4组大鼠心率在给药前差异无统计学意义。与给药前相比，中剂量组心率给药后120 min明显下降（P＜0.01）；高剂量组心率给药后0～ 120 min内明显下降（P＜0.05）；低剂量组心率与给药前相比无明显改变。中、高剂量组的左室压力最大上升速率（+dp/dtmax）和左室收缩峰压（LVSP）分别在给药后60～120 min和0～120 min明显下降（P＜0.01）。中、高剂量组的心室收缩开始至室内压变化速率达最大值的时间（t-dp/dtmax）分别在给药后30～120 min和60～120 min明显增加（P＜0.01或P＜0.05）。低剂量组的心率、+dp/dtmax、LVSP和t-dp/dtmax与对照组相比无明显改变。见表5。

表4 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠心率的影响（ ±s，n=8）

表4 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠心率的影响（ ±s，n=8）

注：**P＜0.01 vs 给药前

给药后心率/次·min-1 15 min 30 min 60 min 120 min空白对照组 ― 406±55 408±45 407±50 409±53 403±47低剂量组 50 415±41 406±55 428±46 413±47 410±53中剂量组 100 394±36 370±44 368±44 361±40 325±17**高剂量组 200 401±23 291±55** 282±56** 265±51** 247±47**组别 剂量/mg·kg-1 给药前心率/次·min-1

表5 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠血流动力学的影响（ ±s，n=8）

表5 克林霉素磷酸酯注射液对大鼠血流动力学的影响（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 给药前

组别 剂量/mg·kg-1 时间/min +dp/dtmax/mmHg·s-1 LVSP/mmHg t-dp/dtmax/ms空白对照组 ― ― 3686.56±331.04 105.03±4.10 50±12低剂量组 50 15 3411.78±299.69 99.15±5.10 48±10 30 3357.85±328.01 100.14±4.02 59±13 60 3252.73±369.68 99.76±2.40 64±12 120 3070.13±356.56 103.77±2.75 65±12中剂量组 100 15 3595.76±412.44 86.17±3.20** 52±13 30 3240.68±494.97 87.83±3.40** 56±12 60 2694.73±264.60** 87.72±3.57** 67±6*120 2428.83±301.68** 91.59±4.41** 70±5**高剂量组 200 15 3827.99±314.48 82.64±2.69** 39±8 30 3180.37±311.29 81.15±1.75** 75±12**60 2597.91±382.23** 78.41±0.58** 85±7**120 2317.09±522.17** 76.30±1.84** 85±14**

4 讨论

克林霉素磷酸酯注射液作为国家基本药物之一，具有血药浓度高、生物利用度好、起效快、抗菌作用强、稳定性高、无需做皮肤试验等特点，其临床常见的不良反应多为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可发生假膜性肠炎[7]。据报道称有患者在注射使用克林霉素后，会对心血管系统造成不良反应，主要临床特征表现为心脏的室颤、室性早搏等[8]。另有报道称有患者在使用注射用盐酸克林霉素过程中出现心跳骤停[9]。本研究主要观察克林霉素磷酸酯注射液对心脏的急性毒副作用。结果发现大鼠静脉注入克林霉素磷酸酯注射液中剂量（100 mg/kg）和高剂量（200 mg/kg）后对心脏的兴奋性、自律性均有一定影响。股静脉恒速给药后大鼠的心率减慢，同时使心电图的P-R间期、Q-T间期和QRS间期明显延长，并呈现一定的时-效和量-效关系。提示克林霉素磷酸酯可减慢房室传导，使心室复极化和心室的除极化过程减慢。对血流动力学的主要影响是对血流动力学的影响，主要表现在中剂量组和高剂量组的+dp/dtmax和LVSP给药后明显下降，t-dp/dtmax在给药后明显增加。这表明中剂量和高剂量组有明显的心肌收缩性能下降的表现。克林霉素磷酸酯是半合成的克林霉素衍生物，进入机体后迅速水解为克林霉素并显示其药理活性。克林霉素是林可霉素的衍生物，林可霉素具有神经阻滞作用，因此克林霉素可能也具有神经肌肉阻滞作用，尤其与其他药物，如麻醉药、镇痛药等神经系统抑制类药物联合使用时，会出现神经抑制作用加强效果，可能会导致患者出现呼吸衰竭、心脏骤停等不良反应[10]。通过上述研究认为中、高剂量克林霉素磷酸酯可能会引起一定的心脏毒副作用。

中剂量（100 mg/kg）和高剂量（200 mg/kg）换算为人的剂量分别为32.4 mg/kg和64.8 mg/kg，大于克林霉素磷酸酯注射液人体推荐剂量，表明克林霉素磷酸酯注射液在临床使用剂量下不会对心脏功能产生明显影响，但临床用药时医务人员应严格按说明书要求用药，避免超剂量及快速滴注，并注意监测可能出现的心率减慢甚至心律失常等不良反应，从而避免心脏因心脏搏动能力下降而导致低血压症状，甚至出现休克或心脏骤停等严重不良反应。