EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者接受一代TKI靶向治疗的效果及预后预测因子分析

洪雅萍，黄韵坚，黄漳州，陈胜佳，钟巧凤，曾洪福，庄武

福建医科大学附属肿瘤医院，福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科，福建 福州 350014

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗已成为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一线标准治疗［1］，大部分携带EGFR敏感突变的NSCLC患者可以从EGFR-TKI治疗中获益，然而仍有10%～30%的EGFR敏感突变的NSCLC患者在接受TKI靶向治疗时出现原发性耐药［2］。因此，研究EGFR-TKI的临床疗效，寻找其预后预测因子对于携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的治疗具有重要的指导意义。本研究旨在分析接受一线埃克替尼靶向治疗患者的生存数据，并探索其预后预测因子。

1 资料和方法

1.1 临床资料

筛选2016年01月—2017年11月福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科收治的258例既往未经过系统治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的EGFR表达状态，采用突变扩增系统（amplification refractory mutation system，ARMS）检测肿瘤组织样本，采用微滴式数字聚合酶链反应（micro-drop digital polymerase chain reaction，ddPCR）检测配对的外周血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的EGFR表达状态，共检测到EGFR阳性患者121例，121例患者中有86例患者外周血检测EGFR表达状态为阳性，3例患者因早期失访，不纳入本研究。

1.2 治疗方法

118例患者均接受埃克替尼单药靶向治疗作为一线治疗方案，埃克替尼125 mg口服，每天3次，空腹或与食物同服。如出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗（最多14 d）解决，随后恢复125 mg每天3次的剂量。首次给药后按实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1每2个月进行1次复查评价，直至出现客观疾病进展（progressive disease，PD）、死亡或其他原因服药中断（包括不可耐受的不良反应或失访）。治疗过程中，若患者出现肿瘤症状明显加重，按照临床需要提前复查。患者PD后仍继续每3个月对患者的情况进行随访，获取患者后线治疗及生存情况。

1.3 统计学处理

以无进展生存期（progression-free survival，PFS）为主要研究终点，以总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）为次要研究终点。PFS定义为从开始接受埃克替尼靶向治疗开始至PD、死亡（任何原因）或末次随访的时间间隔；OS定义为从开始接受埃克替尼靶向治疗直至死亡（任何原因）或末次随访的时间间隔；ORR定义为经确认的完全缓解（complete remission，CR）或部分缓解（partial remission，PR）受试者比例；DCR定义为经确认的CR、PR或疾病稳定（stable disease，SD）的受试者所占比例。采用χ2检验比较EGFR19DEL、L858R及少见突变3组患者临床病理学特征及最佳疗效之间的差别。采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者的PFS和OS，应用log-rank检验分析各种临床病理学特征（分类型变量）与PFS和OS的相关性，应用COX回归模型分析各种临床病理学特征（连续型变量）与PFS和OS的相关性。应用COX回归模型进行多因素分析。其中因本研究纳入单因素分析的变量较多，而导致目前达到结局事件的个数不足，为避免COX回归模型超载，进行COX回归分析时先采用后退法，再次对单因素分析时P＜0.1的变量构建筛选，最终分别纳入8和7个变量构建模型分别进行PFS和OS的多因素分析。所有数据应用SPSS 25.0软件进行分析，所有检验均为双侧。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床特征

本研究最终共纳入118例患者，均至少接受1个周期的埃克替尼靶向治疗，最长者已接受埃克替尼靶向治疗66.8个月。随访时间为1.0～68.8个月，中位随访时间25.8个月。其中男性45例，女性73例。年龄26～83岁，中位年龄60岁，其中61例年龄≥60岁，占51.7%，57例＜60岁，占48.3%。吸烟者17例，占14.4%，不吸烟者101例，占85.6%；腺癌99例，非腺癌19例。ⅢB～ⅢC期6例，ⅣA期42例，ⅣB期70例。术后复发14例，非术后复发104例。肺内为最常见的转移部位，占51.7%，其次为骨转移，占42.4%，脑转移，占40.7%。组织EGFR19DEL突变为55例（46.6%），L858R突变为49例（41.5%），G719X突变为3例（2.5%），L861Q突变为2例（1.7%），复合突变（复合突变包括ALK、ROS1及19DEL和L858R共突变）为9例（7.4%），本研究将EGFRG719X、L861Q及复合突变计入少见突变类型。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）体力状态评分0～2级。依据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期标准进行分期（表1）。

表1 患者的临床病理学特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of patients

2.2 患者的临床疗效

118例患者中，最佳疗效：0例CR，74例（62.7%）PR，35例（29.7%）SD，9例（7.6%）PD。ORR为62.7%（95% CI：0.539～0.716），DCR为92.4%（95% CI：0.875～0.972）。截至末次随访时间，118例患者中，92例PD，中位PFS为11.3个月（95% CI：9.075～13.525个月），66例死亡，中位OS为32.0个月（95% CI：26.9～37.1个月）。

2.3 不同EGFR类型的临床病理学特征的差异

3组EGFR表达类型（EGFR19DEL，L858R和少见突变类型）患者的临床病理学类型特征差异无统计学意义（P＞0.05），但3组患者的最佳疗效差异有统计学意义（P=0.040，表2）。

表2 不同EGFR类型临床病理学特征及疗效的比较Tab.2 Clinicopathological characteristics and efficacy of different types of EGFR mutations

2.4 患者临床病理学特征与PFS的相关性

单因素分析显示，术后复发、原发肿瘤病灶T分期、胸腔积液、骨转移、癌性淋巴管炎、最佳疗效、基线LDH表达水平、原发病灶长径、靶病灶长径及靶病灶面积与患者的PFS具有相关性。其中组织EGFR类型在纳入少见突变类型进行分析时差异无统计学意义，在剔除少见突变类型，仅纳入EGFR19DEL和L858R两组进行分析时，与患者的PFS具有相关性（表3、4）。19DEL突变组的中位PFS为11.5个月（95%CI：9.7～13.3个月），优于L858突变组的8.6个月（95% CI：6.4～10.7个月），差异有统计学意义（P=0.027）。基线LDH表达正常组的中位PFS为11.4个月（95% CI：8.4～14.3个月），优于升高组的4.9个月（95% CI：3.7～6.0个月），差异有统计学意义（P=0.000）。然而外周血EGFR阳性组的中位PFS为11.4个月（95% CI：9.3～13.5个月），阴性组为10.2个月（95% CI：7.2～13.2个月），差异无统计学意义（P=0.407，图1）。

表4 连续变量单因素COX分析Tab.4 Univariate COX analysis of continuous variables

图1 不同变量分组患者的PFS生存曲线图Fig.1 PFS survival curves of patients in different variable groups

多因素分析显示，基线LDH表达水平、EGFR类型、胸腔积液及最佳疗效可能为PFS的独立预测因子（表5）。

表5 多因素分析EGFR突变晚期NSCLC患者临床病理学特征与PFS的相关性Tab.5 Multifactorial analysis of the correlation between clinicopathological characteristics and PFS in advanced NSCLC patients with EGFR mutation

2.5 患者的临床病理学特征与OS的相关性

单因素分析显示，T分期、N分期、骨转移、EGFR表达类型、最佳疗效、基线LDH表达水平、是否出现T790M突变、原发病灶长径及PFS与患者的OS具有相关性。组织EGFR19DEL组的中位OS为35.1个月（95% CI：30.1～40.1个月），优于L858R组的23.3个月（95% CI：13.5～33.1个月），差异有统计学意义（P=0.015，图2）。无骨转移组的中位OS为35.1个月（95% CI：29.6～40.6个月），优于有骨转移组的13.7个月（95% CI：2.8～22.5个月），差异有统计学意义（P=0.020，图2）。而外周血EGFR阳性组的中位OS为35.1个月（95% CI：27.7～42.5个月），阴性组为29.4个月（95% CI：24.8～33.9个月），差异无统计学意义（P=0.574，图2）。

图2 不同变量分组患者的OS生存曲线图Fig.2 OS survival curves of patients in different variable groups

多因素分析显示，患者的N分期、骨转移、PFS时间及出现EGFRT790M突变可能为OS的独立预测因子（表6）。

表6 多因素分析EGFR突变晚期NSCLC患者临床病理学特征与OS的相关性Tab.6 Multifactorial analysis of the correlation between clinicopathological characteristics and OS in advanced NSCLC patients with EGFR mutation

3 讨论

目前，肺癌是全世界仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤，具有极高的患病率和致死率，其中NSCLC是肺癌的主要类型，占80%～85%，超过65%的NSCLC在确诊时已为晚期［3-4］。中国患者中EGFR突变率为35%～40%，女性不吸烟腺癌中突变率更是高达50%。EGFR-TKI治疗在携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中显示出较好的反应率，与化疗相比可显著改善PFS和ORR，是携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案［5］，然而仍有一部分患者存在原发性耐药，目前仍缺乏有效的手段可筛选出原发性耐药的患者［2］。因此，对接受EGFR-TKI靶向治疗的晚期NSCLC患者的临床疗效和生存预后进行分析，并寻找EGFR-TKI的预后预测因子对于携带EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗具有重要的指导意义。

既往研究［6-8］显示，一代EGFR-TKI的应答率为50%～80%，中位PFS为8～12个月，中位OS为19～35个月。IPASS研究［7］是第一个在晚期NSCLC患者中头对头比较一线化疗与EGFR-TKI临床疗效的研究，选择EGFR-TKI优势人群（女性、不吸烟或少吸烟的腺癌患者），结果显示，吉非替尼治疗组的中位PFS为9.8个月，中位OS为18.8个月。CONVINCE研究［8］共纳入296例EGFR突变阳性的晚期NSCLC腺癌患者，按1∶1随机分组接受埃克替尼或培美曲塞联合顺铂化疗，结果显示，接受埃克替尼治疗组的中位PFS为11.2个月，中位OS为30.5个月。本研究中患者一线接受埃克替尼治疗的ORR为62.7%，DCR为92.4%，中位PFS为11.3个月，中位OS为32.0个月，与既往的临床研究结果相似。目前国内真实世界研究报道中，接受EGFR-TKI治疗的效果分析有很多，但大多集中于ORR、DCR和PFS，而少有对OS数据进行研究。本研究对OS数据的研究报道，丰富了中国患者一线接受EGFR-TKI靶向治疗的生存数据，有利于与患者的交流及靶向药物的选择。

已有回顾性研究［9-10］显示，外周血ctDNA中的EGFR突变情况对接受EGFR-TKI治疗反应具有预测价值。O’Kane等［9］对72例存在组织EGFR突变的Ⅳ期NSCLC患者抽血检测外周血ctDNA中的EGFR突变情况，其中53例患者外周血检测出EGFR阳性，外周血EGFR阴性和阳性患者的中位PFS分别为10.0和2.1个月（HR=2.22，95%CI：0.89～5.54，P=0.08），提示外周血EGFR阳性可能与接受EGFR-TKI治疗中较短的PFS相关。FLAURA研究［10］发现，与外周血EGFR阳性患者相比，外周血EGFR阴性与延长PFS相关，研究者推测这可能与外周血EGFR阴性患者的肿瘤负荷较低有关。Tran等［11］对GEMINI数据库中的1971例晚期NSCLC患者的2224份血液样本进行ctDNA二代测序，27%患者至少检测出1种突变，其中73%为EGFR突变，进一步分析显示，接受一线EGFR-TKI治疗的患者外周血EGFR阳性和阴性患者的PFS分别为352和379 d，差异无统计学意义（P=0.41）。本研究中，外周血EGFR阳性组的中位PFS为11.4个月，阴性组为10.2个月，差异无统计学意义（P=0.407），EGFR阳性组的中位OS为35.1个月，阴性组为29.4个月，差异也无统计学意义（P=0.574）。因此，外周血EGFR阳性可否作为EGFR-TKI靶向治疗的疗效预测因子需要进一步的前瞻性大样本研究进行验证。

本研究按照AJCC第8版肺癌分期对患者重新进行TNM分期，并进一步分析T分期、N分期及M分期与患者PFS和OS的相关性。单因素分析显示，T分期与患者PFS具有相关性，但多因素分析T分期与PFS的相关性未获得阳性结果。而无论单因素或多因素分析均显示，T分期、N分期与患者的OS具有相关性，可以作为患者OS的独立预测因子，这或许是因为T分期、N分期提示的是肿瘤负荷大小，反映的是肺癌本身的临床预后特征，而不是肺癌对TKI的应答程度。本研究中T4期患者的中位OS优于T2、T3期患者，或许与肺内为肺癌最常见转移部位有关，本研究中50.4%患者存在肺内转移，T4期患者多因为肺内转移而诊断为T4期，而非肿瘤原发病灶大于7 cm或侵犯周围重要脏器而诊断T4期。

EGFR突变包含常见突变和少见突变，其中常见突变包含EGFR19DEL和L858R突变，两者分别占44.8%和39.8%。法国的一项研究［12］纳入17664例患者，共1837例EGFR突变患者，其中19DEL和L858突变分别为931例（51%）和702例（38%），其对应的中位PFS分别为12.9和10.1个月（P＜0.001），中位OS分别为22.6和16.2个月（P＜0.001）。IPASS研究［7］中接受吉非替尼靶向治疗的19DEL和L858R突变组的中位PFS分别11.0和9.2个月。LUX-lung3研究［13］的亚组分析显示，接受阿法替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，19DEL突变患者的PFS和OS与化疗组相比显著延长，在L858突变患者中显示出延长的趋势，但差异无统计学意义。本研究中L858R和19DEL组的中位PFS分别为8.6和11.5个月，中位OS分别为23.3和35.1个月，与上述结果相似，但在纳入少见突变的EGFR类型分类变量中差异无统计学意义，考虑与少见突变、复合物突变类型有关。

多项研究［14-15］显示，与其他治疗相比，EGFR-TKI治疗可以提高骨转移患者的临床疗效。但关于骨转移是否为EGFR-TKI的疗效预测因子的相关研究较少。2021年的一项研究［16］纳入604例EGFR突变的晚期NSCLC患者，与无骨转移组相比，骨转移组的临床预后更差（中位PFS分别为11.7和14.0个月，P=0.0013；中位OS分别为32.8和46.1个月，P＜0.001）。本研究结果亦显示，骨转移是EGFR突变晚期NSCLC接受埃克替尼一线治疗的生存预后的独立预测因子。目前骨转移对于肺癌预后的负性影响的原因仍不明确，有研究推测或许与骨转移患者的肿瘤负荷突变多有关，但仍有待进一步研究证实。

本研究存在一些不足之处：纳入的样本量较小，随访时间不足，一些亚组分析尚未获得中位OS，地域相对受限。

综上所述，真实世界中EGFR突变的晚期NSCLC患者接受一线埃克替尼靶向治疗同样具有良好的疗效，丰富了真实世界的生存数据，有利于与患者交流及靶向药物的选择。外周血EGFR突变情况与患者的临床疗效不具有相关性。骨转移与接受TKI靶向治疗患者的不良预后具有相关性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。