慢性应激致睡眠障碍的研究进展

徐永强，徐丽芬，王小曼，李 娜，赵媛媛，王聪慧

(1.邢台市精神病医院，河北 邢台 054001；2.河北医科大学第一医院 精神科，河北 石家庄 050301)

睡眠障碍是一组影响正常睡眠能力并导致社会和职业功能严重受损的疾病[1]。我国各类睡眠障碍发生率为38.2%，高于世界水平(27%)，且近年来呈增加趋势[2]。应激是睡眠障碍的常见原因，关于急性应激障碍或创伤后应激障碍致睡眠异常的研究颇多[3-4]，但更广泛存在的慢性应激对睡眠影响的研究却相对较少。慢性应激是指长时间(一般大于3周)暴露于不可预知应激源的应激，是导致睡眠问题的重要原因之一[5]。个体长期承受来自家庭、工作、社交等多方面的压力，导致机体持续性高水平的“战或逃”反应，释放出糖皮质激素等化学物质，从而对睡眠产生负面影响[6]。高应激个体更容易出现失眠、白天嗜睡、噩梦、日间功能失调等问题[7]。中国睡眠研究协会问卷调查[8]显示，约50%的学生因长期学业繁重、心理压力大导致睡眠时间不足。全国妇女健康研究[9]发现，14.6%的围绝经期女性自我报告存在不同程度的失眠问题，其中低强度慢性应激组中4.2%自我报告存在不同程度的失眠问题，而高强度慢性应激组则为37.5%。Ruggiero等[10]发现，与白人相比，非裔美国女性因为长期遭受歧视，非快速眼动(non-rapid eyes movemment, NREM)2期睡眠时间大约增加4.5%，NREM3期睡眠时间大约减少4.7%。本研究通过对国内外慢性应激致睡眠障碍的研究进展进行综述，旨在为临床慢性应激致睡眠障碍的诊治提供理论依据。

1 慢性应激对睡眠的影响

1.1夜间睡眠时间减少 慢性应激可导致个体夜间睡眠时间减少[11]，2017年流行病学调查显示，我国普通成年人群中个体感知到的慢性应激强度水平与主客观睡眠时间呈负相关[12]。慢性应激引起的个体夜间睡眠时间减少主要表现为睡眠潜伏期延长和频繁觉醒，导致睡眠碎片化[13]。长期高压力的个体更易导致平均觉醒指数升高，夜间睡眠潜伏期延长，睡眠效率降低等问题[14]。

1.2日间睡眠时间增加 在过去的20多年里，需要夜间加班或参与轮班制度的工作比例有所上升，长期从事这种非典型的工作模式是一种典型的慢性应激，可导致日间睡眠时间增加，日间嗜睡障碍(excessive daytime sleepiness，EDS)发生率也明显高于日班工人(分别为16.3%和5.9%)[15]。睡眠时相延迟在个体青春期是一种普遍现象[16]，而此时青少年也经历学业课程多、时间紧、任务重等慢性应激，导致青少年通常晚睡早起，夜间实际睡眠时间缩短，白天更容易出现疲乏困倦，课间小睡等症状[17]。有研究显示，青少年EDS的总体患病率为29.2%，而青春期则高达47.2%[18]。

1.3梦频率增加 慢性应激引起快速眼动(rapid eyes movement，REM)睡眠期睡眠脱抑制[19]，导致梦频率增加。梦意识活动与情绪记忆加工有关，REM睡眠期睡眠受白日情绪事件影响，通过梦中对情绪事件的加工将情绪生活事件整合进长程记忆中。慢性应激在导致梦频率增加的同时，还会引起噩梦频率增加，明显降低睡眠质量，甚至导致反复的消极念头或行为[20]。

2 慢性应激致睡眠障碍的机制

2.1神经内分泌因素

2.1.1下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴 慢性应激激活交感神经系统和HPA轴，导致儿茶酚胺和糖皮质激素释放，继而产生大量白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、细胞因子、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎症介质[19，21]。炎症介质长时间存在，使局部气管部分完全塌陷或阻塞，个体出现呼吸不畅甚至憋醒现象，导致睡眠中断。当个体经历慢性应激后，体内促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)水平升高，CRH与肥大细胞的CRH受体结合，导致丘脑、下丘脑、海马等大脑区域分布的肥大细胞数量增多或功能激活，大脑50%的组胺储存在肥大细胞中[22]，高水平的组胺导致患者睡眠稳态受损，夜间觉醒次数增加，睡眠时间减少[20]。个体经历慢性应激后导致的HPA轴功能失调及糖皮质激素释放过量所致的细胞毒性均可增加罹患抑郁症的风险[23]，长期压力后前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)功能障碍和基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)肥大会引起焦虑症状[24]，约85%的抑郁症患者和63%的焦虑症患者伴有失眠症状[25]。也有研究发现，在遭受慢性温和性应激的抑郁样动物模型中发现了嗜睡表现[26]。

2.1.2γ-氨基丁酸(γ -aminobutyric acid，GABA) GABA是海马中一种重要的抑制性神经递质，其生理作用主要是抑制海马CA1区神经元的活动，发挥促进觉醒、抑制睡眠的作用。当慢性应激导致个体海马体积缩小后，海马内GABA能神经元的活动增强，抑制CA1区神经元的活动，使单胺能觉醒系统发生去抑制，最终导致频繁觉醒，睡眠时间减少[15]。

2.1.3酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH) 慢性应激可降低TH水平影响睡眠质量。TH是一种非血红素铁蛋白，主要分布于中枢神经系统多巴胺(dopamine，DA)能神经元，为合成DA的限速酶。有研究表明，反复心理应激可降低TH底物酪氨酸的浓度，使TH的表达下降，从而减少TH阳性神经元数目，损害中枢神经系统DA能神经元，导致神经末梢DA储存异常[27]。神经末梢的DA能神经元数量不足会让个体在夜间睡眠时容易出现双下肢的极度不适感，被迫想要不停地活动下肢，严重干扰了个体的睡眠质量。临床上因TH水平降低导致睡眠质量下降的常见疾病是不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)。

2.2睡眠结构 慢性应激可通过减少慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)时间，使日间睡眠时间延长[5]。SWS又称为深睡眠，在促进生长、缓解疲劳、增强免疫和恢复体力等方面起到重要作用[28]。在夜间总睡眠时间相同的情况下，SWS时间较长者晨起后精力更加旺盛， SWS时间长的人对睡眠剥夺的耐受性更高[29]。反之，当SWS时间减少时，机体往往需要更多的睡眠时间来补偿，导致白天睡眠时间增加。另有研究提示，慢性应激可能通过打破人体肠道内的菌群平衡导致SWS时间减少[30]，例如，早期生活中较高水平的脱铁杆菌门可能与后期SWS时间减少有关，较低水平的变形杆菌可能与应激后SWS时间恢复困难有关[10]。

3 慢性应激致睡眠障碍的危险因素

3.1遗传因素 与长等位基因相比，短等位基因的个体5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)转录效率较低，导致体内5-HT转运体的数量较少，5-HT功能偏低，更容易经受高压力体验，继而出现睡眠障碍[31]。此外，长期高压力体验对睡眠的负面影响在一定程度上是由HPA轴变化介导的，HPA轴是参与压力反应的主要神经内分泌系统，其过度活化会增加大脑皮质的觉醒强度，短等位基因携带者的HPA轴应激反应更加强烈[32]，故在慢性应激后更容易出现睡眠不深和频繁觉醒表现。

3.2个性特征 与压力脆弱性相关的人格特征，如神经质，可能是睡眠障碍的重要预测因子。尽管神经质作为一种人格特征，在定义上并不等同于压力体验，但它被认为是衡量个体对压力的易感性及受负面情绪影响的最充分标准[33]。具体来说，神经质的个体对自我效能的期望较低，对事件的应对策略适应性较差，更容易受到压力影响，引起负面情绪和睡眠障碍[34]。

4 慢性应激导致睡眠障碍的治疗方法

慢性应激导致睡眠障碍的治疗与一般睡眠障碍的治疗目标都是减轻痛苦和改善日间功能，主要治疗方式包括药物治疗和非药物治疗。

4.2非药物治疗 非药物治疗包括认知行为疗法、针灸、光照、运动。美国医师学会认为认知行为疗法是失眠的一线治疗方法[42]。认知行为疗法是一种有效的多模式失眠干预方法，这种干预主要包括：①睡眠限制，或限制患者在床上的时间以更紧密地对应于总睡眠时间； ②刺激控制，或指导患者仅在睡眠时使用床，以加强床与睡眠之间的联系；③睡眠卫生，或提供行为修正的额外建议以改善睡眠；④改变关于睡眠的功能失调的想法[43]。认知行为疗法可在4～8周内以单独或小组形式交付[44]，对原发性失眠患者的有效性已经得到证实且疗效优于镇静催眠药物[19]。此外，由于失眠和OSA的重叠，有学者认为两者一起治疗比单独治疗失眠或OSA可更好地改善失眠症状[37]。一篇邵祥芸等[45]的meta分析结果显示，认知行为疗法治疗慢性失眠较一般药物治疗在缩短睡眠潜伏期，增加睡眠总时间，提高睡眠效率、治疗有效率及降低觉醒次数、匹兹堡睡眠质量指数、失眠严重程度指数等方面有明显优势，表明认知行为疗法是治疗失眠的最佳支持干预措施。然而，Kyle等[46]强调，睡眠限制作为认知行为疗法的一个组成部分，导致嗜睡和疲劳的短暂增加，客观上损害了警觉性。因此，只有在没有安全问题时，才可以无限制地推荐睡眠限制疗法，例如，睡眠限制可能是职业司机的禁忌。刺激控制疗法也可能出现类似的不良反应。有研究表明，针灸作为一种传统的替代疗法，已被证明对失眠有效[47]。一项系统评价显示[35]，针灸可以降低匹兹堡睡眠质量指数评分，不良事件的发生率低于抗失眠药物。也有研究表明，针灸可以改善睡眠质量，缓解日间嗜睡，并降低汉密尔顿焦虑量表、汉密尔顿抑郁量表-17和抑郁自评量表评分，提示针刺不仅能改善睡眠质量，而且能有效缓解患者的不良情绪[48-49]。研究表明[50]，针灸可以通过增加血清素和GABA的含量来有效治疗睡眠障碍。随着睡眠质量的提高，失眠患者的抑郁和焦虑情绪得到改善。光照已被用作动物睡眠-觉醒和昼夜节律研究的强大实验工具，在各种生物结果变量上观察到明确的影响。在人类中，光疗法已被用作季节性情感障碍和昼夜节律障碍的治疗方法，并具有良好的临床疗效[51]。运动训练是治疗失眠的另一种有效且低成本的方法，运动训练后患者失眠的严重程度降低[52]。

5 小结

慢性应激不仅通过影响神经内分泌、睡眠结构来影响睡眠时间、睡眠质量、睡眠-觉醒节律，此外遗传基因和人格特质也参与其中并发挥重要作用。值得注意的是，不同作用机制之间可能存在相互作用，例如，慢性应激在影响睡眠时间的同时也会影响睡眠质量。总之，慢性应激导致睡眠障碍的机制比较复杂，涉及生物学、神经影像学、基因遗传学等多个方面。因慢性应激导致的睡眠问题会严重影响个体的身心健康，临床中需要结合多因素综合考虑。慢性应激和睡眠障碍之间的联系仍然存在大量未知领域和未解之谜，在未来，我们希望可以尽量明确不同性质的慢性应激对睡眠障碍影响的独特性及慢性应激导致不同睡眠障碍发病机制间的联系。此外，我们期望能早日找到特异性的生化指标来识别慢性应激的强度并预测其对睡眠影响的严重程度，以助于对慢性应激个体实施干预，改善其睡眠及情绪问题。