多序列MRI评估复发缓解型多发性硬化患者大脑皮层厚度改变

严子淳，陈晓娅，曾 春，郑 桥，史卓伟，李咏梅

(重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016)

多发性硬化(multiple sclerosis， MS)为自身免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘病变，患者存在大脑皮层及深部灰质损伤[1-2]，与其残疾程度、认知障碍及继发进展型MS密切相关[3-4]。高分辨率结构MRI可区分大脑灰质与白质等结构并量化皮层厚度；双反转恢复(double inversion recovery， DIR)序列可提高皮层与病灶的对比度[5]，提高对于早期MS皮层病灶的检出率[6]。本研究联合采用高分辨率结构MRI和DIR观察复发缓解型MS(relapsing-remitting MS， RRMS)患者大脑皮层厚度改变，并探讨其与皮层病灶及认知功能损害的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年6月—2020年12月41例于重庆医科大学附属第一医院确诊的RRMS患者(RRMS组)，男13例，女28例，年龄19～61岁，平均(34.4±10.8)岁；平均数字广度测验(digit span test， DST)评分(13.2±2.6)分，平均符号数字转换测验(symbol digit modalities test， SDMT)评分(45.3±16.9)分；符合文献[7]诊断RRMS标准。排除标准：①合并神经系统其他疾病；②临床信息不完整或图像存在伪影；③MR扫描禁忌证。同期纳入30名年龄、性别相匹配的健康志愿者作为对照组，男9名，女21名，年龄22～50岁，平均(37.8±8.4)岁；中位DST评分14.5(14.0，16.0)分，平均SDMT评分(53.5±8.9)分。本研究经医院伦理委员会批准。检查前所有受检者或家属均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR扫描仪，32通道标准头部线圈；颅脑3D-T1W：TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，FA 8°，矩阵256×256，层厚1.0 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm；3D液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery， FLAIR)序列：TR 5 000 ms，TE 388 ms，矩阵256×256，层厚1.0 mm，体素0.5 mm×0.5 mm×1 mm；3D-DIR序列，TR 7 500 ms，TE 318 ms，矩阵256×256，层厚1.0 mm，体素1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 数据处理

1.3.1 勾画病灶与测量 由2名具有5年以上工作经验的神经放射科医师采用ITK-SNAP(www.itksnap.org)软件于轴位、矢状位和冠状位3D-DIR图像中同时识别病灶并手动进行3D分割，记录病灶数量，软件自动计算病灶体积；将皮层病灶分为近皮质病灶、单纯皮质内病灶及白质-皮质混合病灶[8]，见图1。

2.2 颅脑体积 RRMS组患者灰质体积小于对照组(P<0.05)、白质体积大于对照组(P<0.05)；组间颅内总体积差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.3 皮层病灶 41例RRMS患者中，36例(36/41，87.80%)可见皮层病灶；共检出186个皮层病灶，总体积16 880 mm3；每例患者皮层病灶中位数为4.0(2.0，7.0)，皮层病灶体积中位数为219.0(107.0，681.0)mm3。相比对照组，RRMS组存在广泛皮层萎缩(P均<0.05)，主要集中于额叶和颞叶，见图2及表2。

1.3.3 皮层厚度 基于CAT12(http://www.neuro.uni-jena.de/CAT/)软件对3D-T1WI进行原点定位、线性和非线性配准，分割后得到灰质、白质及颅内总体积；以仿射变换算法将原始图像配准至蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute， MNI)模板，纳入分割质量控制等级为B+及以上的图像。选取CAT12中ROI板块，获取各脑区皮层厚度图，以15 mm半高全宽高斯核对皮层厚度图进行平滑处理。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件及CAT12软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，组间行双样本t检验；以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料，组间行Mann-WhitneyU检验；采用χ2检验比较组间性别差异。以年龄、性别及颅内总体积作为协变量，对皮层厚度图进行双样本t检验，并经FWE校正。采用Spearman相关性分析评估RRMS患者皮层厚度与皮层病灶数量、体积、DST和SDMT评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

1.签署CRS MCAA，正式确认实施AEOI。AEOI于2014年7月由OECD正式发布之后，全球许多国家和地区纷纷签署金融账户税收信息自动交换的多边协议(CRS MCAA)或者双边协议(CRS BCAA)，正式确认实施AEOI。2014年10月29日，51个国家和地区派代表在柏林首次现场签署了CRS MCAA。2016年5月12日，以色列与俄罗斯完成了CRS MCAA的签署。根据OECD官方网站披露的信息，在G20的推动下，截至2016年9月底，已有101个国家和地区承诺实施AEOI，其中，84个国家和地区签署了CRS MCAA，包括G20全体成员在内，正式确认实施AEOI。

我庆幸自己作了这个选择，我战胜了自己的担忧和不自信，也感悟到，凡事不要说不可能，也不要轻易否认自己在某方面的潜能，最好的办法就是去行动去尝试，谁能保证你不能收获一个全新的自己呢。

1.3.2 结构图像预处理 采用MRIcron软件(http://www.nitrc.org/projects/mricron)将3D-T1WI和3D-FLAIR图像的DICOM数据转化为NIFTI格式文件。

裴主事有些紧张：“华老板从地摊上收来一只旧香囊，绣工很精，说兴许是宫里流出来的，只是太脏太旧。老板让厨娘清洗一下，看看再说。厨娘将里面的残香倒出来，放在窗台上晒。黑咕隆咚的一小坨，也看不出好坏。”

表1 RRMS患者与健康人颅脑体积比较(cm3)

对原始图像进行质量检测，排除运动伪影明显的图像。基于Matlab R2016a平台，以病灶分割软件[9]和SPM12软件获得FLAIR病灶蒙板；利用病灶填充软件[10]填充RRMS患者结构T1WI所示病灶。

2.1 基本资料 RRMS组与对照组性别(χ2=0.154，P=0.878)及年龄(t=-1.445，P=0.153)差异均无统计学意义。RRMS组DST(Z=-3.279，P=0.001)及SDMT(t=-2.380，P=0.020)评分均低于对照组。

表2 RRMS患者与健康人大脑皮层厚度比较(mm)

2.4 相关性分析 皮层厚度与皮层病灶数量呈负相关的脑区包括左侧岛回、右侧梭状回和颞上回、双侧嗅皮质、颞中回和额下回(r：-0.33～-0.49，P均<0.05)；与皮层病灶体积呈负相关的脑区包括左侧外侧眶额、旁中央小叶、顶上小叶、额极、额中回上部和岛回、右侧中央后回、颞下回和颞上回、双侧嗅皮质、中央前回、颞极、颞中回、额中回下部、额下回和梭状回(r：-0.33～-0.49，P均<0.05)；与DST评分呈正相关的脑区包括左侧距状旁回和右侧额下回眶部(r=0.33、0.35，P均<0.05)；皮层厚度与SDMT评分未见显著相关(P均>0.05)。

MS以白质脱髓鞘病变为病理标志，同时存在广泛皮层受累[7]。ERTAN等[11]以MR FLAIR序列进行观察，发现50% MS患者皮层存在病灶。与传统的FLAIR序列相比，3D-DIR可在提高MS病变对比度的同时实现高分辨率三维成像，并可无间隙扫描，采集各向同性数据后进行任意层面重建，能够更精确地定位病灶位置，进而提高对于皮层病灶的检出率[12]。本研究中87.80%(36/41)RRMS患者存在皮层病灶，与既往研究[11，13]结果相符。PARRA CORRAL等[13]于38例RRMS患者检出328个皮层病灶，总体积为32 831 mm3；本组186个皮层病灶的总体积仅为16 880 mm3，可能本组患者年龄较小、病程较短，故皮层病灶数量及总体积较小，也可能与本研究同时于轴位、冠状位、矢状位图像中识别病灶，判断更加准确有关。

3 讨论

3.2.2 数据获取测试 该部分是测试昆虫生境移动监测软件的数据获取功能模块在连接Bmob后端云服务器后能否正常监听到数据库的更新，并将更新的数据获取下来，步骤如下：

皮层厚度指大脑软脑膜与白质皮层外之间的距离，主要与神经元密度有关，是更为直接的皮层形态学定量观察指标。本研究显示，相比健康人，RRMS患者存在广泛皮质萎缩，主要集中于额叶和颞叶，表明RRMS神经退行性变的病理性过程可致不可逆神经元组织丢失，与既往研究[14]相似，但对其具体机制尚不清楚。STEENWIJK等[15]认为皮质萎缩与白质病理改变相关；而GEISSELER等[16]提出局部皮质脱髓鞘为皮质组织丢失的驱动机制，有待进一步研究。

本研究相关性分析结果显示，RRMS患者部分额叶、颞叶及岛叶皮层病灶数量与皮层厚度呈负相关；部分额叶、颞叶顶叶及岛叶的皮层病灶体积与皮层厚度呈负相关，提示皮层病灶数量和体积可能影响皮层广泛萎缩，但并非涉及所有萎缩区域，且相关度较低，即皮层病灶分布位置并不与皮层萎缩部位完全重叠，皮质脱髓鞘很少与皮质萎缩共同定位，与既往研究[13]相符。本研究并未对皮层病灶分布进行分析，但既往研究[13]结果显示皮层病灶主要分布在额叶、颞叶及顶叶，故推测皮层病灶数量及体积与皮层厚度的高相关性可能受病灶分布的影响，与分布概率呈正相关。

额叶皮层通过引导外部刺激可影响工作记忆功能[17]，临床可根据DST评分评估MS患者工作记忆是否受损。距状旁回属枕叶皮层，参与视觉联想，不断与颞叶及顶叶大脑其他结构进行交流以形成完整图像，与边缘系统关系密切；而边缘系统则影响大脑记忆功能。本研究结果显示，RRMS患者左侧距状旁回、右侧额下回眶部皮层厚度与其DST评分呈正相关，提示RRMS患者工作记忆受损与相关功能皮层萎缩有关。

1.2.1 腹式呼吸训练 患者取仰卧位、半卧位或半坐卧位，两膝轻轻弯曲，使腹肌松弛，一手放在胸骨柄部控制胸部起伏，另一手放在脐部，以感觉腹部隆起程度和呼吸时帮助腹肌收缩。深吸气腹部徐徐凸起后，憋气约2 s，然后缩唇慢呼气，呼气时间是吸气时间的2倍。每分钟6次。每天进行3次，每次训练20 min。

综上所述，RRMS患者存在广泛大脑皮层萎缩，且与皮层病灶数量、体积及认知功能损害相关。但本研究样本量小，所涉及神经量表种类较少，且手动勾画皮层病灶，可能存在误差，有待后续进一步观察。