分子影像学用于早期诊断乳腺癌及其分子分型进展

冯 源，兰晓莉，张永学

(华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科 分子影像湖北省重点实验室，湖北 武汉 430022)

乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，发病率逐年升高，且呈年轻化趋势[1-2]。乳腺癌具有高度异质性[3]，早期诊断、分子分型及精准治疗十分重要。分子影像学可利用分子探针可视化乳腺癌的生物学过程，在诊断、分型、治疗决策及疗效评估等方面发挥重要作用。本文就分子影像学用于早期诊断乳腺癌及其分子分型进展进行综述。

1 乳腺癌分子分型

根据雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、人表皮生长因子-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)及Ki-67指数，乳腺癌可分为4型：①Luminal A型，ER(+)和/或PR≥20%、HER-2(-)、Ki-67低表达；②Luminal B型，HER-2(+)、ER(+)、PR(+)，或HER-2(-)、ER(+)、PR<20%、Ki-67≥20%；③HER-2高表达型，HER-2(+)、ER(-)、PR(-)；④三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)，ER(-)、PR(-)、HER-2(-)。各分子亚型乳腺癌临床表现具有明显差异，并影响临床制定治疗方案及其预后[4]。

目前主要通过手术病理或活检对乳腺癌进行分子分型，但单一区域检测结果不能反映整个乳腺癌病灶特征，且原发灶与转移灶分子表达亦可能有所不同，导致分型结果不准确[5]，影响疗效及预后。

2 分子影像学用于乳腺癌

传统影像学诊断方法主要包括超声、CT及MRI等，其优势在于解剖分辨率较高，有助于观察机体细微形态学改变，但评估疾病所致分子信息变化具有一定局限性。随着分子影像学及多模态成像技术的发展，超声、MRI、核医学分子影像及光学分子影像等可从细胞和分子水平反映疾病病理生理改变，有助于观察病变组织细胞受体密度和功能变化、基因表达、生化代谢及细胞信号转导等。分子影像学技术可于肿瘤形态学改变前显示基因或蛋白水平异常，在早期诊断肿瘤及分子分型方面具有独特优势[5]。

2.1 核医学 核医学分子影像学技术为新兴技术，目前已有超过45种适用于乳腺癌的示踪剂用于临床或正在测试中[6]；葡萄糖代谢显像和ER显像等已成功用于临床诊断及指导治疗乳腺癌。

2.1.118F-FDG18F-FDG PET/CT可检测高代谢乳腺肿瘤，已广泛用于初步诊断乳腺癌、分期及评估疗效等。最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)可用于评估乳腺癌患者预后，通常情况下，该值越低，表示肿瘤分化程度越好、血管生成程度越低[7]，患者预后越好。

乳腺癌组织学亚型可影响其摄取18F-FDG水平。原位癌少见18F-FDG摄取；浸润性乳腺癌中，浸润性导管癌18F-FDG摄取水平常高于浸润性小叶癌；且肿瘤增殖指数(Ki-67)与摄取18F-FDG水平呈正相关[8]。TNBC在所有乳腺癌中约占15%～20%，具有侵袭性高、发病年龄低、预后差及患者生存率低等特点[9]。ER及PR均为阴性的乳腺癌SUV较高，而TNBC18F-FDG摄取程度常较高[8]。一项纳入232例TNBC患者的回顾性研究[10]结果显示，18F-FDG PET/CT可用于TNBC分期。

2.1.264Cu-DOTA曲妥珠单抗(trastuzumab) 乳腺癌进展过程中，其HER-2表达可能发生变化，目前临床多通过活检或手术等侵入性方式加以评估。多项研究[11-13]表明，64Cu-DOTA-曲妥珠单抗 PET/CT可无创检出HER-2阳性乳腺癌病灶。

SASADA等[12]对38例乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠单抗，并于48 h后行PET/CT检查，其诊断HER-2特异性乳腺癌原发病灶的敏感度、特异度和准确率分别为83.3%、88.2%和85.7%。MORTIMER等[13]对11例HER-2阳性、7例HER-2阴性转移性乳腺癌患者注射64Cu-DOTA-曲妥珠单抗，分别于注射后第21～25小时和第47～49小时行PET/CT扫描，记录放射性浓聚病灶的SUVmax，发现64Cu-DOTA-曲妥珠单抗摄取水平与HER-2表达密切相关。

以64Cu-DOTA-曲妥珠单抗PET显像检测乳腺癌HER-2表达水平有望成为诊断乳腺癌及其转移灶和进行分子分型的常规非侵入性检查方法，可在某些情况下代替肿瘤组织活检而评估HER-2表达水平，即“分子影像虚拟活检”。

2.1.318F-氟雌二醇(fluoroestradiol, FES) 以往通常以肿瘤组织活检免疫组织化学检查结果评估ER表达水平。近年来，研究[14]证明18F-FES PET显像可定量评估ER表达水平，有助于观察其异质性，并确定丧失ER表达或功能的位点，为临床内分泌治疗提供依据。

YANG等[15]回顾性分析46例接受18F-FES PET/CT的浸润性乳腺癌患者，发现18F-FES摄取程度与ER表达相关。MAMMATAS等[16]对10例ER阳性的转移性乳腺癌患者行18F-FES PET检查，结果同样显示18F-FES摄取程度与ER表达水平具有较高相关性。

2.1.418F-二氢睾酮(fluorodihydrotestosterone, FDHT) 雄激素受体(androgen receptor, AR)是转移性乳腺癌的潜在靶点[17-18]。18F-FDHT PET常用于观察前列腺癌AR表达水平，近来亦逐渐用于评估乳腺癌AR表达。VENEMA等[19]对13例ER阳性的转移性乳腺癌患者行18F-FES和18F-FDHT PET检查，结果显示二者摄取程度均与AR及ER表达水平相关。

2.1.568Ga-前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA) PSMA是前列腺细胞高表达Ⅱ型跨膜蛋白，为诊断前列腺癌复发的重要依据。研究[20]表明PSMA亦可于原发性乳腺癌及其远处转移肿瘤的相关脉管系统中表达。

SATHEKGE等[20]报道1例33岁的转移性乳腺癌患者，68Ga-PSMA和18F-FDG PET/CT检查结果显示二者评估乳腺癌病变的一致性较高。KUMAR等[21]以68Ga-PSMA PET/CT观察1例64岁男性乳腺癌患者，其前列腺、右侧乳腺及右侧腋窝淋巴结表达PSMA，后经组织学检查确诊前列腺癌及乳腺浸润性导管癌。

2.1.668Ga-胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide, GRP) GRP主要调节胃泌素释放和胃肠道功能，近年有学者[22-23]发现其在肿瘤增殖过程中亦有一定作用。目前68Ga标记的GRP受体拮抗剂(gastrin-releasing peptide receptor antagonist,68Ga-RM2)已用于乳腺癌分子显像[22,24]。

STOYKOW等[25]对15例原发性乳腺癌患者共18个乳腺病灶行68Ga-RM2 PET/CT检查，发现72.22%(13/18)病灶68Ga-RM2摄取显著增加；进一步行PR、ER、HER-2/neu和MIB-1增殖指数(MIB-1 proliferation index)多变量分析，结果显示仅ER表达可用于预测68Ga-RM2摄取水平。MORGAT等[26]对10个乳腺癌原发病灶、4个转移性淋巴结行68Ga-RM2和18F-FDG显像，发现ER阳性及Ki-67低表达肿瘤的68Ga-RM2摄取程度均高于18F-FDG，提示GRP受体在ER阳性乳腺癌及其转移性淋巴结中呈过表达。

2.2 功能MRI MR分子影像技术可利用特异性分子探针于细胞和分子水平显示生物体内生理及病理过程，为研究疾病发生发展及临床治疗等提供更加精准的生物学和影像学信息。

近年来，1H-MR波谱(MR spectroscopy, MRS)和弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)逐渐用于乳腺癌MR分子成像；1H-MRS总胆碱峰可作为恶性肿瘤的生物标志物，而DWI限制性弥散率与肿瘤侵袭性相关[27]。1H-MRS可无创识别并监测TNBC代谢异常，有助于阐明其潜在进展机制。研究[28-29]表明，TNBC患者磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine, PtdCho)代谢发生改变，而胆碱激酶上调是胆碱含量增加的主要原因。

2.3 超声分子影像 随着新型分子靶向超声造影剂(ultrasound contrast agent, UCA)的出现，于分子水平诊断疾病并监测病理逐渐成为可能，尤以微泡(microbubbles, MB)最为常用，可识别并附着于炎症或血管内皮细胞表达分子[30]。

WILLMANN等[31]将分子靶向造影剂用于癌症试验研究，对21例局灶性乳腺病变患者经静脉注射激酶插入域受体(kinase insert domain receptor, KDR)靶向造影微泡(MBKDR)0.03～0.08 ml/kg，并于注射后5～29 min行超声分子成像检查，结果显示93%超声分子成像结果与病理相符。通过引入新的分子靶向造影剂，未来超声分子影像技术在乳腺肿瘤领域的应用范围有望得到进一步拓宽。

2.4 光学分子影像(optical molecular imaging, OMI) OMI通过将荧光材料与特异性靶向载体结合，可于活体内标记靶向目标，并用于临床外科手术[32]。目前吲哚菁绿(indocyanine green, ICG)OMI已用于乳腺癌患者前哨淋巴结活检[33]。

ZHANG等[34]对30例拟接受手术治疗的乳腺癌患者(10例已接受、20例未接受术前化疗)经静脉注射亚甲蓝(1 mg/kg)，再以亚甲蓝特异性红外荧光成像系统对乳腺组织进行成像，并通过对比荧光识别肿瘤，结果表明亚甲蓝荧光成像可用于检测乳腺癌保乳手术的切除边缘，但还需更多临床研究加以验证。

3 小结与展望

分子影像学可从细胞和分子水平层面反映疾病进展，有助于诊断乳腺癌及进行分子分型；不同模式的分子成像技术各有其优、缺点，多模态显像有助于互补及融合。通过研发显像探针及探索新技术等，未来将进一步拓宽分子影像学用于乳腺癌的发展前景，为精准诊疗带来更大帮助。