加味玉女煎内服联合电针治疗胃热炽盛型2型糖尿病临床观察

修 颖 付 于 方 芳 于淑静

(1.天津市滨海新区大港中医医院康复科，天津 300270；2.天津中医药大学第一附属医院针灸科，天津 300112)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是以高血糖为主的全身代谢性内分泌疾病，约占全部糖尿病的95%。健康教育、饮食控制、运动干预、血糖监测、遵医用药是综合治疗糖尿病的“五驾马车”，西医多采用口服降糖药、皮下注射胰岛素治疗，有一定临床疗效[1]。但长期治疗存在心肌受损、胃肠道反应的风险[2]。

T2DM属中医学“消渴病”范畴，五脏柔弱是其发生发展的根本病机，胃热炽盛证是消渴病的主要证型，治则当清胃泻火，养阴增液。玉女煎由石膏、熟地黄、麦冬、知母、牛膝组成，由其化裁加减是中医治疗胃热炽盛型消渴病指南推荐内服用药[3]。电针集针、电2种刺激于一体，通过刺激特定穴位能改善糖尿病患者糖脂代谢水平[4]。中药内服联合电针穴位刺激能从内源性、外源性方向发挥内外兼治的协同作用，治疗T2DM患者效果值得肯定[5]。T2DM是一种低级别炎症浸润性疾病，胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能下降是T2DM发病病理学基础[6-7]。抑制炎症浸润、改善胰岛β细胞功能是治疗T2DM的关键“靶点”。本研究在常规综合干预基础上，对照组予二甲双胍+阿卡波糖治疗88例，治疗组在对照组治疗基础上予加味玉女煎内服联合电针治疗胃热炽盛型2型糖尿病90例，对照观察临床疗效及对炎症指标和胰岛β细胞功能的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 西医诊断标准 符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]诊断标准。①空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；②典型糖尿病症状(烦渴多饮、多尿、多食、不明原因体质量下降)+随机血糖≥11.1 mmol/L；③排除其他类型糖尿病引起血糖增高。

1.1.2 中医诊断标准 符合《中医内科学》[9]消渴病胃热炽盛型诊断标准。①主症：多食易饥，口渴，尿多；②次症：形体消瘦，大便干燥；③舌脉：舌苔黄，脉滑实有力。符合主症3项、主症2项+次症2项，结合舌脉即可确诊。

1.1.3 纳入标准 ①符合T2DM西医诊断及消渴病胃热炽盛型中医诊断标准；②年龄30～65岁；③糖尿病3～15年；④体质量指数(BMI)16～20；⑤患者或家属知情同意。本研究方案经天津市滨海新区大港中医医院伦理委员批准(20180420)。

1.1.4 排除标准 ①其他疾病所致一过性血糖升高者；②其他类型糖尿病者；③合并心脑血管疾病或严重肝肾功能障碍者；④合并精神疾病或认知功能障碍者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥对本研究药物或方法过敏者。

1.1.5 脱落、剔除标准 ①因各种原因中途自动退出者；②治疗期间出现严重不良反应中断试验者；③病例资料缺失影响疗效评估者。

1.2 一般资料 选择2018年6月至2021年5月天津市滨海新区大港中医医院康复科胃热炽盛型T2DM患者186例(门诊144例，住院42例)，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，各93例。试验过程中，治疗组脱落3例(依从性差自动退出)，对照组脱落3例(依从性差2例，病例资料缺失1例)，剔除2例(中途更换药物、出现严重并发症各1例)。最终实际纳入胃热炽盛型T2DM患者178例。治疗组90例，男52例，女38例；年龄35～64岁，平均(55.42±7.15)岁；病程5～15年，平均(6.12±1.24)年；体质量指数(BMI)17～20，平均18.62±1.35。对照组88例，男54例，女34例；年龄30～65岁，平均(56.75±7.32)岁；病程3～12年，平均(5.96±1.15)年；BMI 16～20，平均18.36±1.42。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 所有患者均根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[8]，给予常规综合干预，包括健康教育、心理干预、饮食控制、合理运动及血糖监测等。

1.3.1 对照组 在常规综合干预的基础上，给予二甲双胍联合阿卡波糖口服治疗。二甲双胍(上海信谊药厂有限公司，国药准字H20050699，规格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次；阿卡波糖(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20020202，规格：50 mg/片)，每次50 mg，每日2次。均连续服用8周。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上，给予加味玉女煎内服联合电针治疗。①加味玉女煎内服。药物组成：石膏、熟地黄各30 g，麦冬、牛膝各20 g，知母、石斛各15 g，党参、山茱萸各12 g，地龙、僵蚕、牛膝各10 g，黄连、甘草各6 g。每日1剂，水煎2次取汁300 mL，分2次早、晚温服。连续服用8周。②电针治疗。取穴：主穴取巨虚、丰隆、天枢、内庭、足三里、三阴交(均为双侧)；配穴取胃俞、脾俞、大肠俞、胰俞(均为双侧)。采用华佗牌0.3 mm×40 mm毫针，快速进针得气后，主穴连接G6805电针仪(青岛鑫升实业有限公司)，选疏密波，频率5 Hz，电流强度3～5 mA(以患者耐受为宜)，每次30 min。配穴采用平补平泻手法，留针30 min。每日1次，每周5次(周末休息)。连续治疗8周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]，3项主症按无、轻、中、重采用0、2、4、6分记分，2项次症按无、轻、中、重采用0、1、2、3分记分，总分0～24分。分值越高，中医证候越严重。

1.4.2 糖脂代谢指标 治疗前后采集患者空腹肘静脉血4 mL，3000 r/min离心10 min，取血清，采用7600全自动生化分析仪(日本日立)检测空腹血糖(FPG)、2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。检测方法：FPG、2 hPG采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c采用免疫荧光法，TC、TG采用酶法。试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.3 炎症指标 取血清方法同上，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量，采用免疫比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4 胰岛β细胞功能 取血清方法同上，采用放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)，采用酶联免疫吸附法检测瘦素(LP)，试剂均购自北京晶美生物工程有限公司。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)。HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=(20×FINS)/(FPG-3.5)[11]。

1.4.5 临床疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]。显效：临床症状消失或明显缓解，中医证候积分减少率≥70%，FPG<7.0 mmol/L或降低≥30%；有效：临床症状有所改善，70%>中医证候积分减少率≥30%，FPG<8.3 mmol/L或30%>降低≥10%；无效：临床症状未改善甚至加重，中医证候积分减分率<30%，FPG≥8.3 mmol/L或降低<10%。

1.4.6 不良反应 统计2组治疗期间不良反应。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗前2组中医证候各项积分及总分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后中医证候各项积分及总分均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后除形体消瘦外，其余各评分均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较

2.2 2组治疗前后糖脂代谢指标比较 2组治疗后糖脂代谢各项指标均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后糖脂代谢指标比较

2.3 2组治疗前后血清炎症指标比较 2组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清炎症指标比较

2.4 2组治疗前后胰岛β细胞功能指标比较 2组治疗后FINS、LP、HOMA-IR均较本组治疗前降低，HOMA-β较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后FINS、LP、HOMA-IR均低于对照组，HOMA-β高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后胰岛β细胞功能指标比较

2.5 2组临床疗效比较 治疗组总有效率91.11%(82/90)，对照组总有效率76.14%(67/88),2组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=7.361,P=0.007<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例(%)

2.6 2组不良反应发生率比较 2组均未出现肝肾功能异常。治疗组患者出现腹胀6例，对照组出现腹胀11例，恶心4例，均为轻度，不影响用药治疗。治疗组不良反应发生率6.67%(6/90)，对照组17.04%(15/88)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.606,P=0.032<0.05)，治疗组低于对照组。

3 讨论

2021年全球共发成年糖尿病患者5.37亿，我国共发生1.41亿，中国是成人糖尿病患者最多的国家[12]。西医借助现代科技、完备的医理体系，利用口服降糖药、皮下注射胰岛素，能够迅速控制血糖，但西药副作用是一个不可避免的事实。辨证论治是中医学的基本理论，厘清标本虚实、权衡轻重缓急、标本兼治是辨证论治的根本原则。在西医治疗糖尿病遇到“瓶颈”并发症多发的今天，中西医结合治疗已成为糖尿病治疗的有效方法[13]。

T2DM属中医“消渴病”范畴，阴津亏损、燥热偏盛是其主要病机。肺主气，燥热伤肺，输布津液功能受损而不达，发为消渴。脾主运化，胃主受纳腐熟，脾虚则运化失司，胃火炽盛则消谷易饥。肾主收藏，肾虚则不能摄纳津液。心坚则藏安守固，心脆则善病消瘅热中。肝主疏泄，肝失调畅，则气机紊乱。《灵枢·五变》有云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”可见五脏柔弱为T2DM发病根本。《素问·奇病论》载：“夫五味入口……肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”清·叶天士《临证指南医案》则曰：“心境愁郁，内火自燃，乃消症大病。”说明过食肥甘厚味、情志失调是诱发消渴病的主要原因。胃热炽盛是消渴病的主要证型，脾胃位居中焦，通连上下，为气机升降之枢纽。胃热炽盛，上可灼耗肺之津液，中可损伤脾之气阴，下可燔灼肾阴[14]。清胃泻火、养阴增液为治疗根本治则。加味玉女煎方中，石膏性寒味甘辛，清热泻火，保津止渴；石斛性寒味甘，生津养胃，滋阴清热。二者共为君药，共奏清胃泻火、生津养液之功。熟地黄滋养肾阴，补血活血；知母清热泻火，生津润燥，益肺滋肾；麦冬滋阴润肺，养胃生津。三者共为臣药，可助君药滋阴清热生津之功。党参补中益气，生津养血；山茱萸生津止渴，补益肝肾；地龙清热熄风，平肝止痛；僵蚕祛风止痉；黄连清热燥湿，泻火解毒；牛膝引火下行，活血通络。六者共为佐药，可助君、臣药清热养阴之功。甘草调和诸药，为使药。全方清热与滋阴共举，泻火而不伤阴，共奏清胃泻火、养阴增液之功。应亚利等[15]研究报道，玉女煎联合西医治疗能改善阴虚热盛证T2DM患者血糖(FPG、2 hPG、HbA1c)水平，说明玉女煎联合治疗能够提高胃热证T2DM患者治疗效果。胃热炽盛型T2DM病位在胃，因阳热体质所致。巨虚穴可通腑泻热；丰隆穴能化痰除浊，祛湿降脂；天枢穴可调理脾胃；内庭穴可清降胃火，通涤腑气；足三里能引申元气，益气生津；三阴交可健脾益胃，生津养液。胃俞、脾俞、胰俞配伍三阴交，均可滋阴润燥，生津止渴。电针利用与人体生物电接近的脉冲电流刺激，选择特定穴位，可持续发挥针与电2种刺激效果[16-17]。本研究结果显示，治疗组中医证候积分、糖脂代谢指标、临床疗效均优于对照组(P<0.05)，葛玲玲等[18]也有类似的文献报道，说明加味玉女煎内服联合电针治疗胃热炽盛型T2DM患者效果值得肯定。

研究认为，T2DM是一种慢性微炎症反应性疾病，持续的炎症浸润也参与了胰岛素抵抗的发生和发展[19]。hs-CRP是由肝脏分泌的一种急性时相反应蛋白，可通过分泌多种激素与细胞因子影响胰岛素信号传导，导致胰岛素抵抗与心血管损伤。IL-6可通过抑制胰岛素受体底物(IRS)-1酪氨酸磷酸化程度、下调葡萄糖转运因子4和过氧化物酶体增殖体激活受体-γ等途径，参与胰岛素抵抗，诱导β细胞凋亡。TNF-α可通过抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化、IRS-1相关磷脂酰肌醇-3激酶活性等途径，降解胰岛素生物功能[20]。相关研究表明，T2DM患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α含量明显升高，且升高程度与病变程度密切相关[21-22]。现代药理研究证实，生石膏可通过抑制中枢性发热介质前列腺素E2(PGE2)等途径，抑制痛风模型大鼠关节炎症浸润程度[23]。石斛主要成分(石斛多糖、石斛碱)可通过核转录因子-κB(NF-κB)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路，呈剂量依赖性抑制糖尿病肾病模型大鼠血清炎症因子(IL-6、TNF-α)含量[24]。玉女煎可通过抑制NF-κB活性，降解脂多糖诱导小鼠小胶质(BV2)细胞炎性损伤[25]。电针刺激内庭、胃俞、肾俞、脾俞等穴位，能够抑制糖尿病模型大鼠海马和前额皮炎症因子(IL-6、TNF-α)表达[26]。本研究结果表明，治疗组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α低于对照组，与刘瑞萍等[27]文献报道基本相似。说明加味玉女煎内服联合电针治疗能抑制胃热炽盛型T2DM患者炎症浸润程度。

LP是肥胖基因编码的脂肪分泌蛋白，可通过激活氧自由基、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等途径，诱导T2DM炎症损伤；也可通过刺激游离脂肪酸升高，诱导胰岛素抵抗[28]。胰岛β细胞功能衰竭与胰岛素抵抗是T2DM发病的2个中心环节，HOMA-β是反应胰岛β细胞功能的指数，HOMA-IR则反应胰岛素抵抗指数。高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一种代偿表现形式[29]。T2DM基本病机以阴虚为本，燥热为标，胃火为竭泽之火，治疗重在清胃泻火，滋培五脏。玉女煎诸药均入肝、心、脾、肺、肾等经，酸、苦、甘、辛、咸五味俱全，“五味养五脏”。现代药理研究证实，玉女煎可通过雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，呈剂量依赖性改善T2DM模型大鼠胰岛微粒结构[30]。吴小曼等[31]研究报道，玉女煎联合沙参麦冬汤能降低阴虚火旺型糖尿病患者FINS和HOMA-IR。电针关元、中脘、足三里、丰隆诸穴，可通过调节脂肪组织脂联素、抵抗素基因表达，增强肥胖胰岛素抵抗模型大鼠胰岛素敏感性[32]。也有研究报道认为，电针刺激关元、中脘、足三里、丰隆，可通过激活沉默信息调节因子1(SIRT1)/NF-κB信号通路、抑制脂肪组织IL-6 mRNA、TNF-α mRNA表达等途径，增强肥胖模型大鼠胰岛素敏感性[33]。本研究结果表明，治疗后治疗组患者FINS、LP、HOMA-IR低于对照组，HOMA-β高于对照组(P<0.05)，说明加味玉女煎内服联合电针治疗可通过内外兼治的协同机制，抑制胃热炽盛型T2DM患者胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能。

综上，本研究结果表明，加味玉女煎内服联合电针治疗能够缓解胃热炽盛型T2DM患者中医证候，调节糖脂代谢水平，减少不良反应的发生，可能与拮抗微炎症反应、降低胰岛素抵抗、改善胰岛β细胞功能等因素有关。需要指出的是，本研究仅仅分析加味玉女煎联合电针治疗影响胃热炽盛型T2DM患者炎症指标、改善胰岛β细胞功能，其具体作用路径和影响机制，仍需要后续进一步研究。