肝移植治疗非酒精性脂肪性肝病的现状

靳婕华，黄缘（清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰内科，清华大学临床医学院，北京 102218）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）是包括了非酒精性肝脂肪变（nonalcoholic hepatic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的一类代谢应激性肝损伤，该病与胰岛素抵抗、代谢综合征等密切相关，同时也受到年龄、种族、性别、生活方式等多种因素影响。2020 年，由多位专家组成的国际专家小组建议将NAFLD/NASH 更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis， MASH），肝脏组织学或影像学呈现脂肪肝样表现，合并超重、2 型糖尿病或代谢功能障碍其中一项即可诊断为MAFLD。MAFLD的全球流行率约为25.24%，但不同地区的流行率差异较大，非洲地区仅为13%，亚太地区为27%，北美高达30%［1］。近些年，随着生活水平提高，MASH/MAFLD 相关肝癌的发生率也逐年增长，现已成为美国成年男性肝移植排名第二的病因。据预测，到2030 年，中国地区MAFLD 相关HCC 的发病率将增加82%，美国将增加122%［2］。

1 MAFLD 是代谢综合征的肝脏表现

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是表现为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高脂血症的一类代谢紊乱疾病，美国国家胆固醇教育计划成人治疗组（NCEP-ATP Ⅲ）将其定义为至少符合以下标准中的3 项：① 血压≥130/85 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）；② 腰围：男性＞102 cm，女性＞90 cm；③ 血糖＞6.1 mmol/L；④ 血清甘油三酯≥1.695 mmol/L；⑤ 高密度脂蛋白：男性＜1.036 mmol/L，女性＜1.295 mmol/L［3］。由于MAFLD与代谢综合征互为因果，增加了诸如心血管疾病在内的多种慢性病的发病率，患者多合并以下疾病。

1.1 阻塞性睡眠呼吸暂停：肥胖为MAFLD 的重要危险因素之一，约70%的肥胖患有阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea， OSA），研究发现，OSA 与肝纤维化及丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平密切相关，使用持续正压通气治疗OSA 可显著降低心血管事件的发生率。有研究表明，OSA 可增加夜间葡萄糖和游离脂肪酸的浓度，OSA 与肝功能异常、胰岛素抵抗、肝纤维化程度等密切相关。纠正OSA 也可降低围术期患者肝肺并发症的发病率［4］。糖代谢异常、MAFLD、脂代谢异常等因素可导致胰岛素分泌或敏感性受损，肝功能异常也可导致糖代谢紊乱，肝细胞损伤可导致体内胰高血糖素、生长激素等明显增高，使胰岛β 细胞代偿性增生，长期刺激导致胰岛β 细胞功能降低，肝细胞损伤还可导致胰岛素代谢障碍，诱发胰岛素抵抗，进一步加重代谢综合征［5］。

1.2 糖代谢异常：MAFLD 与多种心血管疾病密切相关，可导致冠脉钙化、颈动脉内膜增厚、动脉粥样硬化斑块形成、血管内皮功能障碍、左室功能异常、左室肥厚及心律失常，提高全因病死率。MAFLD 增加心律失常的风险可能与其引起的胰岛素抵抗、脂代谢异常、促炎分子累积、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能异常，继而引发心肌离子通道活动改变，QTc 间期延长，自主神经紊乱，心肌结构改变相关。MAFLD 患者右室舒张不全与肝硬化程度存在相关性，MAFLD 为结构性心脏病的危险因素，控制不佳可导致患者出现心室肥厚或心功能不全。随病情进展，患者冠脉功能异常的发生率也会增加。这可能是由于患者出现内皮功能异常、血液高凝，继而导致血流动力学改变、斑块形成，影响冠脉血流灌注。此外，由于MAFLD 患者有代谢综合征，而胰岛素抵抗、脂代谢异常等因素均可加重冠心病［6］。与其他肝硬化患者相比，MASH 相关肝硬化患者的年龄更大，患糖尿病、肥胖及肾功能异常的几率更高，肝移植术后发生心血管事件的风险更高。而在接受肝移植的MASH 患者中，约有50%的围术期死亡与心血管不良事件密切相关，心血管疾病为肝移植术后患者最常见的死亡原因，此外心律失常（43%）、心力衰竭（24%）、肺栓塞（11%）和心肌梗死等多种心血管疾病也易在术后90 d 内出现［7］。

1.3 心血管疾病：由于MASH 患者大多有代谢综合征，更容易出现肾功能异常。与非MASH 患者相比，MASH 患者的肾小球滤过率更低，血清肌酐更高，易于出现蛋白尿。术前肌酐升高与围术期细菌感染增加、住院费用增加、肝移植后生存率降低相关。与其他终末期肝病患者相比，MAFLD 患者需要同时行肾移植的人数更多，且移植后慢性肾病的发病率与肝移植后患者的病死率直接相关，这主要与促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-6、TGF-β 及活性氧类等与MAFLD 发病密切相关的病原学因素累积释放有关［8］。故早期诊断、治疗慢性肾脏病也有助于降低肝移植术后心血管事件的发生率，改善患者预后。

由于MASH 患者存在上述独特影响因素，术前需对患者做系统评估及处理。术前使用他汀类药物或β 受体阻滞剂有助于改善冠心病患者的心脏病相关病死率，且非选择性β 阻滞剂有助于降低门脉压力，改善肝硬化及食管胃底静脉曲张患者的一般状态，但对于存在顽固性腹水的肝硬化患者中，该药使用不当也可能减低器官灌注，导致死亡［9］。由于肾功能不全与移植预后不佳相关，术前也需系统评估患者的肾功能，有研究发现，在MASH 肝硬化合并肾功能异常的患者中，系统使用他汀类药物、糖尿病相关药物及ACEI/ARB 类药物可有效降低心血管事件的风险［10］。

2 肝移植术后患者的注意事项

2.1 免疫抑制剂的使用：肝移植后患者需长期服用免疫抑制剂。患者的用药方案需得到充分评估，从而找到控制排斥反应及降低药物不良反应间的平衡点。免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂、类固醇、抗增殖剂等多种类型。钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司，是大多数肝移植患者使用的一线免疫抑制药物，它可降低移植后排斥反应，减少移植失败，降低患者病死率。但该药物会损害β 细胞的胰岛素合成和分泌，增加移植后患糖尿病的风险，影响血压、血脂代谢，引起肾功能不全，导致移植后MASH 复发。环孢素也是钙调磷酸酶抑制剂的一种，该药可导致高血压和高脂血症，但对血糖的影响略弱于他克莫司［11］。研究发现，肝移植后肥胖、他克莫司为基础免疫抑制方案、糖尿病、高脂血症和高血压均为肝移植后复发MASH 的独立危险因素［12］。与使用类固醇作为免疫抑制剂的患者相比，使用他克莫司和环孢霉素的患者复发MASH 的风险更高。但由于类固醇使用的总剂量与糖尿病、高血压、肥胖和高脂血症等疾病风险密切相关，故国际肝移植协会建议在移植3 个月后，大多数患者应停用类固醇。对于存在慢性肾病或肾损伤风险更高的患者，吗替麦考酚酯和西罗莫司为首选方案［13］。对于MASH 患者而言，移植后的抗排斥反应方案需得到悉心制定，着力避免代谢综合征、新发肾功能异常及MASH 复发。

2.2 移植后复发：MAFLD 发生及进展与种族、代谢、生活习惯等多种因素密切相关，肝移植仅改变了患者肝脂肪变及纤维化程度等因素，患者在移植后仍有可能复发MAFLD。研究者对接受肝移植的MASH 患者和非MASH 患者作了长期肝脏超声随访，发现接受肝移植的MASH 患者有78%会再次出现脂肪变性，且5 年内还可能再次进展为肝硬化。肝移植（4±1）年后，约有31%的患者出现新发糖尿病，56%的患者出现复发的MAFLD，43%的患者出现新发MAFLD，且有过半的患者出现了动脉高血压、代谢综合征，35%患者出现高脂血症，24%患者出现肥胖，这些因素将进一步加重MAFLD 的发生发展［14］。移植前为酒精性肝硬化、移植1 年后例行活检时处于肥胖状态、供体肝脏脂肪变均为受者出现MAFLD 的危险因素［15］。与原发的MAFLD 相比，复发的MAFLD 患者肝纤维化及肝脂肪变更为严重。另有研究者随访了27 例MASH 患者，该患者在肝移植后5 年100%复发了MASH，但进展为肝硬化或移植失败的比例并不高［16］。但也有研究表明，MASH 相关肝移植患者中，其移植后复发率约为88%，且MASH 患者更易发展为肝硬化［17］。上述结论尚需在更大患者群体中得到进一步验证。

围术期及术后长期规律随访，准确有效评估移植肝的情况，及时调整用药方案，在保障患者健康，改善预后方面具有重要意义。

3 评估肝脏功能的方式

3.1 血清标志物：丙氨酸转移酶、天冬氨酸转氨酶等可反映肝细胞受损程度，而前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间等指标可反映肝脏的合成功能，胆红素、血氨等指标可反映肝脏代谢能力。上述指标仅能部分反映肝功能，难以反映肝脏整体情况。现阶段已有许多可评估患者的肝纤维化程度的评分标准，如ARPI、FIB-4 及NFS。这些评分标准可通过检测患者血标本结果从而评估患者肝纤维化程度。对于移植后患者而言，虽然肝移植后门脉高压得到改善，但大多患者仍有血小板偏低。由于ARPI 和FIB-4 均将血小板作为评估变量之一，故该指标可能高估患者的肝纤维化程度。也有研究者提议将细胞因子、趋化因子、遗传多态性、mRNA和翻译后修饰的糖蛋白等组合作为纤维化的候选生物标志物，但这些标志物尚需在更大规模的患者标本中得到进一步验证［18］。

3.2 影像学评估：超声是现阶段用于评估肝脏情况最为便捷方法之一，与活检相比，超声检测中重度脂肪肝的总体敏感性、特异性、阳性概率比和阴性概率比分别为84.8%（95% CI ＝79.5 ～88.9）、93.6%（87.2 ～97.0）、13.3（6.4 ～27.6） 和0.16（0.12 ～0.22）［19］。然而，超声的灵敏度随着脂肪浸润的减少而降低，因此在肝脏脂肪含量为10%～19%的情况下，其灵敏度仅为55%［20］。且该方法评估患者肝脏病变严重程度更多依赖于医师经验，难以量化。

瞬时弹性成像是现阶段更主流用于评估肝脏硬度的检测方法之一，它通过瞬时弹性成像计数检测肝脏硬度，并较为准确发现肝脏的纤维化及脂肪变［21-22］。磁共振弹性成像也可较为准确评估肝纤维化程度［23］。该方法较少受到患者体重或腹水等因素影响，肝移植后，磁共振弹性成像不仅可单独用于纤维化评估，还可与标准肝脏磁共振胆管-胰腺造影方案结合使用，系统评估移植肝的功能［18］。钆塞酸二钠是一种可被正常肝细胞特异性摄取的MRI 细胞外间隙对比剂，纤维化的肝细胞对其摄取延迟，与传统对比剂相比，可在平扫、动脉期、门脉期、延迟期的基础上增加肝脏实质显像期这一评估维度，通过对比增强前后肝实质的强化程度，无创评估肝功能及肝纤维化程度。

3.3 肝活检：肝活检是肝病诊断和分级的金标准，也是评估纤维化的最佳参考标准。但由于该方法创伤较大，并不适用于长期疾病随访评估。

肝移植之后，患者仍需通过生活方式治疗，如调整饮食结构，增加体育锻炼等方式减轻代谢综合征，并改善预后。但移植术后患者首先要从移植手术的打击中恢复，且患者的代谢功能也受到影响，冒然开始减肥或剧烈运动均会影响患者的身体健康。对于肝移植术后的患者，何时开始改善生活方式治疗可使患者获得最大受益尚待临床研究进一步揭示。但由于移植术后约有2/3 的患者出现热量摄入增加，体重增加在移植术后第1 年最为显著，故早期进行体重干预，如地中海饮食、减少碳水化合物摄入等可能使患者获得更大收益［24］。

此外，有部分有助于改善MASH 的药物已处于临床研究中，并取得了部分令人激动的研究结果（表1）。法尼醇受体（farnesoid X receptor， FXR）在肝脏、肾脏等组织中广泛表达，参与调节胆汁酸稳态、脂质代谢、炎症等多种因素。奥贝胆酸为FXR 激动剂，在前期基础实验中，研究者发现，奥贝胆酸可显著减少大鼠肝内星状细胞和库普弗细胞活化，减轻纤维化及炎症反应［25］。后期的Ⅱ期及Ⅲ期随机双盲安慰剂对照试验也提示该药可有效改善脂肪变性及肝纤维化，但同时也有部分受试者表示该药可导致皮肤瘙痒［26］。具体效果尚需在后续研究中得到进一步验证。

表1 改善MASH 的部分药物临床试验

PPAR 激动剂也可改善脂肪代谢及糖代谢，临床前研究提示该药物可显著增加脂肪酸氧化相关的基因表达，下调磷脂生物合成相关基因，减少脂肪从头生成、减低脂肪酸摄取及其在肝脏中的转运，继而减少肝脏脂肪堆积，减轻肝脏炎症，改善肝纤维化，并减轻胰岛素抵抗。Elafibranor 是PPARα/δ 双重激动剂，其Ⅱ期随机多中心安慰剂对照实验提示，与安慰剂相比，120 mg 该药可改善肝纤维化［31］，但在更大规模的Ⅲ期临床实验中，该药未能显著改善患者的组织病理学评分及肝纤维化程度［31］。

库普弗细胞、肝星状细胞在肝脏聚集可导致肝脏纤维化，其表面大量表达CCR2/5，临床试验发现，CCR2/5 抑制剂可减少胶原沉积，改善肝纤维化［28］。甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor-β， THR-β）在肝脏中大量表达，MASH患者THR-β 活性不佳，可能与线粒体功能障碍及脂代谢异常相关，THR-β 激动剂resmetirom 可减轻肝纤维化，改善肝功能［29］。除上述列举项目外，仍有其他药物也处于研发中，但上述药物均需进一步临床试验论证疗效。

总之，对于符合肝移植适应证的MASH/MAFLD 患者，肝移植可有效延长患者生命，改善预后。但术前如何合理控制体重，减轻OSA，改善MASH/MAFLD 患者的代谢综合征，早期发现并干预心血管及肾脏相关疾病，术后选择何种免疫抑制剂，实现长期稳定随访，评估移植肝功能，防止复发，我们仍有很长的路要走。