胎儿大脑中动脉血流动力学指标联合孕妇ACR和HIF-1α检测在预测胎儿宫内缺氧中的临床价值

沈 晶，陆玲芳，周志英△

复旦大学附属中山医院青浦分院：1.产科；2.超声科，上海 201799

胎儿宫内缺氧是引起胎儿窘迫、新生儿窒息的重要因素，最终导致围生儿神经系统的损伤，甚至死亡[1]。目前，对胎儿宫内缺氧的判断主要根据胎心和胎动等指标监测，胎儿宫内缺氧没有一个明确定量的指标，无法及时有效评估[2]。现有研究表明，胎儿大脑中动脉(MCA)的血流动力学监测有助于对胎儿宫内异常进行早期诊断，并及时干预[3-4]。但MCA血流动力学单一指标并不能很好评价胎儿宫内生长情况，因此，多种指标联合检测，相互补充以提高诊断效能，已经是一种趋势[5]。尿微量蛋白肌酐比值(ACR)最初被用于早期肾功能损伤的监测，后来被应用于胎儿宫内缺氧监测，同样也具有较好的效果[6-7]。缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在机体缺氧状态下产生，是一种脑保护因子，胎儿宫内缺氧是否会导致HIF-1α表达升高，从而导致母体HIF-1α升高[8]，是否可用于监测胎儿宫内缺氧状态，需要进一步研究。本研究通过超声监测胎儿MCA血流动力学指标，并联合检测母体ACR和HIF-1α水平，观察其对胎儿宫内缺氧的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年1月至2020年12月在本院就诊的163例疑似胎儿宫内缺氧孕妇为研究对象。纳入标准：均在本院建档，按期产检，并在本院分娩成功；单胎妊娠；无染色体异常；孕期无服用药物史和放射性物质接触史；孕前月经规律。排除标准：多胎妊娠；分娩过程中有胎儿损伤或者窒息；合并糖尿病、高血压和甲状腺功能亢进症；产前胎儿畸形、发育不良等；胎盘植入。根据胎儿宫内缺氧诊断标准将孕妇分为宫内缺氧组(98例)和无宫内缺氧组(65例)。宫内缺氧组孕妇年龄25～38岁，平均(31.63±2.78)岁；孕周27～41周，平均(34.72±2.35)周；平均体质量指数(BMI)为(23.62±2.03)kg/m2。无宫内缺氧组孕妇年龄24～38岁，平均(32.21±2.52)岁；孕周27～41周，平均(35.16±2.73)周；平均BMI为(23.62±2.03)kg/m2。两组孕妇年龄、孕周和BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象自愿参与本研究，均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1诊断标准和分组 胎儿宫内缺氧诊断标准：羊水2度以上胎粪污染；脐动脉血流测定收缩期最大血流速度/舒张期最小血流速度(S/D)≥3；胎儿监护无负荷试验(NST)无反应型，伴随胎心变异减小或者消失；B超的羊水指数≤3。符合上述诊断之一即可诊断为胎儿宫内缺氧。根据新生儿的窒息程度将宫内缺氧组新生儿分为轻度窒息组(40例)、中度窒息组(33例)和重度窒息组(25例)。窒息程度判断标准：羊水污染2级，新生儿Apgar评分>6分为轻度窒息；羊水污染3级，胎心为100～120次/分，新生儿Apgar评分在4～6分为中度窒息；羊水污染4级，胎心在100次/分以下，新生儿Apgar评分<4分为重度窒息。

1.2.2MCA的血流动力学监测 采用彩色多普勒超声诊断仪(LOGIQ-7，美国GE公司生产)进行MCA的血流动力学监测，中心探头频率为4 MHz。患者取仰卧位，先检测胎儿的发育情况，在胎儿相对安静时，测定MCA血流频谱，并记录搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和S/D，连续测定3次，计算平均值。

1.2.3标本检测 采集孕妇清晨空腹静脉血5 mL，留取中段尿液5 mL。采用酶联免疫吸附试验检测血清HIF-1α水平。采用全自动生化分析仪(CX7型，美国Beckman公司生产)测定尿清蛋白和尿肌酐，并计算ACR。所有试剂盒均为R&D公司产品，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3观察指标 观察两组胎儿MAC的RI、PI和S/D水平，以及孕妇ACR、HIF-1α水平，每项指标在孕27～<32周、孕32～<37周和孕37～41周分别检测3次，并求其平均值。观察胎儿MCA的PI、RI和S/D，孕妇ACR和HIF-1α水平与孕周、窒息严重程度的关系，以及其在预测胎儿宫内缺氧中的临床价值。

2 结 果

2.1两组胎儿和孕妇各项指标比较 宫内缺氧组胎儿MCA的PI、RI和S/D水平较无宫内缺氧组明显降低，而宫内缺氧组孕妇ACR和HIF-1α水平较无宫内缺氧组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组胎儿和孕妇各项指标比较

2.2不同孕周宫内缺氧胎儿和孕妇各项指标比较 宫内缺氧胎儿MCA的PI、RI和S/D水平随着孕周增加而降低，而孕妇ACR和HIF-1α水平随着孕周增加而升高，不同孕周各项指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同孕周宫内缺氧胎儿和孕妇各项指标比较

2.3不同窒息程度胎儿和孕妇各项指标比较 宫内缺氧组胎儿MCA的PI、RI和S/D水平随着窒息严重程度增加而降低，而孕妇ACR和HIF-1α水平随着窒息严重程度增加而升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同窒息程度胎儿和孕妇各项指标比较

2.4胎儿MCA血流动力学指标及孕妇ACR、HIF-1α预测胎儿宫内缺氧的价值 对影响胎儿发生宫内缺氧的相关因素进行二元Logistic 回归分析，得到方程Y=—4.999×XPI—9.663×XRI—2.235×XS/D+0.255×XACR+0.226×XHIF-1α+5.221。联合检测的灵敏度为95.9%，特异度为89.2%，曲线下面积(AUC)为0.959。联合检测的AUC明显大于PI(Z=4.433，P<0.05)、RI(Z=5.464，P<0.05)、S/D(Z=5.042，P<0.05)、ACR(Z=5.920，P<0.05)和HIF-1α(Z=5.656，P<0.05)单项指标检测。而各单项指标的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4和图1。

图1 各项指标预测胎儿宫内缺氧的ROC曲线分析

表4 胎儿MCA血流动力学指标及孕妇ACR、HIF-1α预测胎儿宫内缺氧的价值

3 讨 论

随着我国二孩和三孩政策的开放，我国高龄孕妇的比例明显升高，而各种妊娠合并症常常会导致胎儿宫内缺氧，由于其危害性极大，可能导致胎儿窒息，甚至死亡。早期诊断宫内缺氧，给予有效治疗措施可降低围生儿病死率，改变妊娠结局[9]。目前，监测胎儿宫内缺氧主要采用彩色多普勒超声检测脐动脉血流参数，但是脐动脉血流参数受到多种因素的影响，导致整体诊断的准确性不高[10]。大脑是人体最重要的器官，其血流灌注较丰富，大脑动脉血流参数能够较好地反映宫内血流状态。MAC是大脑中最重要的血管，能够准确反映大脑血液循环，对诊断胎儿宫内缺氧有着重要的临床价值[11-12]。本研究结果显示，宫内缺氧组胎儿MCA的PI、RI和S/D水平较无宫内缺氧组明显降低，现已知胎儿宫内缺氧会表现出“脑保护效应”，胎儿血管会出现明显扩张，阻力明显降低，超声检查表现为舒张期血流速度明显加快，PI明显降低。本研究结果显示，随着孕周和窒息严重程度的增加，胎儿MCA的PI、RI和S/D水平明显降低，说明随着孕周和缺氧严重程度增加，脑部血流重新分配，所以胎儿缺氧越严重，MCA会出现明显扩张，血流量会出现明显增大，PI出现明显降低，同时MCA的阻力明显减少。本研究结果显示，PI≤1.49时，其预测胎儿宫内缺氧的灵敏度为81.6%，特异度为67.7%，AUC为0.807；RI≤0.71时，其预测胎儿宫内缺氧的灵敏度为78.6%，特异度为64.6%，AUC为0.752；S/D≤3.56时，其预测胎儿宫内缺氧的灵敏度为89.8%，特异度为60.0%，说明3项指标在预测胎儿宫内缺氧中具有较高的价值。

有研究显示，妊娠高血压患者颈动脉粥样硬化斑块发生的概率明显高于健康对照者，通过多因素Logistic回归分析发现ACR升高是妊娠高血压患者发生颈动脉粥样硬化的独立危险因素，ACR是评估妊娠高血压患者发生大血管病变的重要指标，孕妇大血管病变又会影响胎盘血流的灌注[13]。由于动脉粥样硬化的病理、生理改变就是血流动力学发生改变，与血管渗透性发生变化、血管收缩功能出现下降等因素相关[14]。ACR逐渐被应用到妊娠高血压患者发生胎儿宫内缺氧的预测中，发现发生胎儿宫内缺氧妊娠高血压孕妇ACR明显高于无胎儿宫内缺氧孕妇，因此，ACR可作为预测胎儿发生宫内缺氧的指标[15]。本研究结果显示，宫内缺氧组孕妇ACR明显高于无宫内缺氧组孕妇，并且发现ACR随着孕周和窒息严重程度的增加而升高，说明孕妇ACR是预测宫内缺氧的重要指标，与文献[16]报道的结果类似。本研究还显示，当孕妇ACR≥29.86 mg/mmol时，其预测发生胎儿宫内缺氧的灵敏度为66.3%，特异度为76.9%，AUC为0.727，说明ACR在预测胎儿宫内缺氧中具有较高的诊断价值。

在胎儿宫内缺氧状态下，HIF-1α在胎儿肝脏的形成过程中具有重要的作用，基础研究发现在缺氧状态下HIF-1α具有促进红细胞的转录和表达的作用[17]。现已知HIF-1有HIF-1α和HIF-1β两个亚基，其中HIF-1β在细胞内稳定表达，而HIF-1α的表达依赖于细胞内氧气的含量，在常氧状态下HIF-1α易被泛素-蛋白酶体系降解，故几乎不表达，在缺氧环境下HIF-1α的泛素化降解被抑制，从而导致HIF-1α水平升高[18-19]。本研究结果显示，宫内缺氧组HIF-1α水平明显高于无宫内缺氧组，并且发现随着孕周和窒息严重程度的增加，孕妇HIF-1α水平出现明显升高，说明孕妇HIF-1α水平是能够反映宫内缺氧的重要指标。本研究表明，当HIF-1α≥43.25 ng/L时，其预测宫内缺氧的灵敏度为51.0%，特异度为90.8%，AUC为0.760，说明HIF-1α在预测宫内缺氧中具有较高的价值，其特异度较高，而灵敏度较低。本研究发现联合检测胎儿MCA的PI、RI和S/D，以及孕妇ACR和HIF-1α能够明显提高预测宫内缺氧的效能，联合检测的灵敏度为95.9%，特异度为89.2%，AUC为0.959，其AUC明显大于PI、RI、S/D、ACR和HIF-1α单项指标检测的AUC，说明来源于胎儿、孕妇的指标之间具有一定的互补性，联合检测能够提高胎儿宫内缺氧的诊断效能。

综上所述，MCA血流动力学指标及孕妇ACR和HIF-1α水平联合检测在预测胎儿宫内缺氧中具有重要的临床意义，联合检测明显优于单项指标检测，值得在临床上推广应用。