妊娠期急性胰腺炎药物治疗的国内外文献分析

周柳君，王 威，李晓玲

0 引言

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是指多种原因导致胰酶在胰腺组织内自我消化，引起胰腺组织水肿、坏死等一系列炎症反应的疾病，是人体消化系统中一种常见的危重疾病，其发病率逐年升高，病因与胆结石、饮酒、高脂血症等相关，临床表现为急性上腹部疼痛、恶心、呕吐、发热、胰蛋白酶升高等，部分患者可出现全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，重症患者可发生器官功能衰竭[1]。AP的总死亡率约为5%，胰腺增强CT是AP诊断的金标准。AP分为轻症AP(Mild acute pancreatitis，MAP)、中度重症AP(Moderate severe acute pancreatitis，MSAP)和重症AP(Severe acute pancreatitis，SAP)。MAP为自愈性疾病，SAP起病较急、病情较重、病死率较高，已成为严重危害我国人民健康和生命安全的主要疾病之一[2]。

在妊娠期间发生AP称为妊娠期急性胰腺炎(Acute pancreatitis in pregnancy，APIP)，是妊娠期间发生的一种比较罕见的急腹症，其发病率为1/10 000～1/1 200，如诊疗不及时，将会对孕妇和胎儿的生命健康构成极大威胁。APIP可导致多种孕产妇并发症，如胰腺坏死、胰腺脓肿、多器官衰竭、早产、胎儿窘迫和胎儿死亡等[3-6]。张莉[7]的研究发现，各种胆道疾病、高脂血症、高钙血症、高糖血症等都会增加APIP的发生风险，早期规范诊疗对母胎预后至关重要。本研究以国内外个案报道为基础，旨在探讨妊娠期急性胰腺炎的发生情况、临床特点及药物选择，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 检索2011-2021年中国知网、维普、万方数据库、中国医院数据图书馆、PubMed数据库中收载的妊娠期急性胰腺炎个案报道文献，英文检索词为“acute pancreatitis”，“case”，“pregnancy”或“pregnant”，中文检索词为“急性胰腺炎”、“病例”、“妊娠”，语种为中文和英文。入选标准：①国内外公开发表的原始病例文献;②文献描述相关信息完整。排除标准：①动物实验、临床试验或综述。②不符合妊娠期急性胰腺炎或妊娠相关急性胰腺炎定义的病例报告。③重复报道文献或资料不全文献。

1.2 方法 采用回顾性研究方法，从文献中提取患者的年龄、发病时期、病因、妊娠结局、母婴存活率、药物治疗方案等有效信息进行分析。

2 结果

2.1 文献检索情况 通过文献检索与筛选共获得116篇文献，涉及病例报道123例。其中国外患者97例，国内患者26例。

2.2 患者基本情况 患者平均诊断年龄为29.8岁(17～42岁)，20.3%(25/123)的患者为高龄妊娠，8.1%(10/123)发生于妊娠早期，35.8%(44/ 123)发生于妊娠中期，54.5%(67/123)发生于妊娠晚期。

2.3 患者病因、妊娠结局、母婴存活率 26.8%(33/123)病例未说明病因，42.3%(52/123)病例病因为高脂血症，12.2%(15/123)病例病因为甲状旁腺功能亢进，8.9%(11/123)病例病因为胆源性因素，其他病因还有高钙血症、子痫、酒精、肿瘤、药物(环磷酰胺)、经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)、COVID-19、胰性脑病、急性脂肪肝、家族性卵磷脂-胆甾醇乙酰转移酶(LCAT)缺乏、乳糜微粒血症综合征，与指南所说明的病因学比较，高三酰甘油血症的比例较高。有8.9%(11/123)病例妊娠结局为流产，54.5%(67/123)病例进行了择期的剖宫产手术，20.3%(25/123)病例妊娠结局为自然分娩，16.3%(20/123)病例为其他情况，包括妊娠结局未知、妊娠方式未说明、母亲死亡等。母亲预后良好，存活率为91.1%(112/123)，其中高龄产妇的存活率为84%(21/25)，适龄期产妇的存活率为92.9%(91/98)，妊娠晚期病例中49.3%(33/67)在确诊APIP后选择先进行剖宫产再进行AP治疗。60.2%(74/123)病例为新生儿存活，20.3%(25/123)病例胎儿或新生儿死亡，19.5%(24/123)病例为其他结局，包括妊娠结局未知、母亲死亡等(表1)。

表1 妊娠期急性胰腺炎病因、妊娠结局、母亲存活率、胎儿存活率

2.4 患者的药物治疗方案 由高脂血症引发的病例中有46.2%(24/52)进行了血浆置换进行病因治疗。病例报道中，对药物治疗的描述并不详细：52.8%(65/123)的患者进行了液体复苏，28.5%(35/123)的患者进行了镇痛治疗，22%(27/123)的患者使用了生长抑素及类似物和蛋白酶抑制剂，43.1%(53/123)的患者禁食或采用肠外营养，35%(43/123)的患者进行抗感染治疗。

在进行液体复苏时，18个病例明确具体用药(27.7%，18/65)；在进行镇痛治疗时，11个病例明确具体用药(31.4%，11/35)；在进行生长抑素及其类似物和蛋白酶抑制剂治疗时，14个病例明确具体用药(51.9%，14/27)；在进行抗感染治疗时，14个病例明确具体用药(32.6%，14/43)，包括头孢曲松7.1%(1/14)、甲硝唑7.1%(1/14)、美罗培南14.3%(2/14)、头孢呋辛7.1%(1/14)、氨苄西林舒巴坦7.1%(1/14)、头孢地嗪7.1%(1/14)、头孢吡肟7.1%(1/14)、头孢哌酮7.1%(1/14)、头孢哌酮钠舒巴坦钠14.3%(2/14)、头孢西丁钠7.1%(1/14)、先亚胺培南西司他丁后降阶为头孢曲松7.1%(1/14)、先后给予亚胺培南、头孢他啶、甲硝唑、利奈唑胺和万古霉素7.1%(1/14)(腹水培养先后出现大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和屎肠球菌，粪便难辨梭状芽孢杆菌毒素阳性)、哌拉西林他唑巴坦后升级为美罗培南后调整为头孢他啶联合甲硝唑7.1%(1/14)，具体治疗方案见表2。

表2 妊娠期急性胰腺炎药物治疗方案

3 讨论

本研究纳入的123例患者中，42.3%(52/123)的病例病因为高脂血症。APIP最常见原因是胆源性的，而第二常见原因是高三酰甘油血症，占所有病例的14.4%，病因也因人而异；妊娠早期原因通常是胆源性的，在妊娠中晚期，主要原因是高三酰甘油血症。本研究中，54.5%急性胰腺炎(67/123)发生于妊娠晚期，因此，与指南所说明的病因学比较，高三酰甘油血症的比例较高。Tang等[3]研究指出，39%的MAP和58%的MSAP是胆道引起的，100%的SAP是高三酰甘油血症引起的。因此，妊娠晚期的急性胰腺炎应加强监测。

针对病因治疗是治疗APIP的重点，不同病因导致的AP可以选择不同的对因治疗手段。MAP的治疗主要包括禁食、抑酸抑酶及补液治疗，而MSAP及SAP需要维护器官功能、镇痛治疗、抑制胰酶分泌、早期肠内营养、合理使用抗菌药物等措施。针对高三酰甘油血症引起的APIP的治疗具有争议。Yalcin等[8]的研究表明，针对高脂血症引起的APIP主要是进行药物治疗，约90%的患者进行药物治疗后有效，包括低脂饮食、抗高脂血症治疗、胰岛素和肝素以增加脂蛋白脂肪酶活性。Satilmis[9]和Perrone等[10]使用血浆置换治疗对药物治疗无反应的高甘油三酯血症是一种简单、安全、有效的选择。本研究数据显示，由高脂血症引发的病例中，有46.2%(24/52)进行了血浆置换针对病因的治疗,且预后良好。对于胆源性胰腺炎，Erkan[11]和Topgül等[12]的研究表明，妊娠早期多采取保守治疗，而中期和晚期是否进行外科手术干预存在争议。晚期胆源性胰腺炎保守治疗后存在一定的复发率，而手术干预或内镜治疗对母体和胎儿无显著差异。Bansal等[13]的研究表明，对甲状旁腺腺瘤所引起的严重高钙血症的诊断可能会因为妊娠期间的生理变化而推迟，而高钙血症可能会导致急性胰腺炎等并发症。早期诊断、管理甲状旁腺腺瘤对于避免发生母体并发症是必要的。Yang等[14]的研究认为，当钙水平高于2.75 mmol/L时，推荐进行甲状腺瘤手术，且认为妊娠中期是进行手术的最佳时间，对于无症状的轻度高钙血症(Ca<2.75 mmol/L)患者，推荐采用保守治疗，母亲和胎儿通常预后良好。Narang等[15]和Rabice等[16]的研究表明，COVID-19可能在妊娠期间出现除呼吸道外的多种临床症状，AP是COVID-19感染的一个常见并发症。

本研究纳入的123例患者中，在进行液体复苏时，18个病例明确具体用药。WSES[17]、中国(急诊)[2]、中国(全科)[1]指南推荐晶体液，其余国外指南及中国(外科)[18]推荐乳酸钠林格液，中国(多学科)[19]、中国(内科)[20]指南推荐晶体液及胶体液混合使用[21-22]，晶体液包括乳酸林格氏液、生理盐水、葡萄糖，胶体液包括血浆、人血白蛋白。18例明确具体用药患者中，使用葡萄糖和白蛋白情况较多。

在本研究中，11个病例明确镇痛治疗具体用药，但存在合理用药方面的争议。欧洲抗风湿病联盟(EULAR)专家组认为，孕早、中期使用非选择性COX抑制剂不会导致先天畸形率增加[23]。FDA在2020年10月15日发布的药物安全通讯中发出警告[24]：妊娠20周及以上的孕妇服用非甾体抗炎药可导致羊水减少，并可能诱发其他并发症，导致胎儿出现严重的肾脏问题。本研究纳入的患者中，Rabice等[16]在妊娠33周时使用了对乙酰氨基酚，而对乙酰氨基酚属于非甾体抗炎药，根据FDA在2020年10月15日发布的药物安全通讯警示，妊娠28周后应避免使用NSAIDs。具有中枢镇痛作用的药物均易通过胎盘屏障，且长时间使用小于临床治疗量的阿片类药物，仍会产生新生儿戒断反应，增加围生期卒中的风险[25]。阿片受体中吗啡类会收缩oddi括约肌，胆碱能受体拮抗剂会诱发、加重肠麻痹[1]。本研究纳入的患者中，Hara等[26]的病例中使用了喷他佐辛，喷他佐辛的妊娠期药物分级为C类，11周推荐使用布洛芬；Aljenedil等[27]和Chamarthi等[28]的病例中使用了吗啡，吗啡会引起oddi括约肌收缩，禁用于胰腺炎的镇痛治疗。在妊娠20周后，无法使用非选择性COX抑制剂的情况下，若患者需要镇痛治疗，可以选用除吗啡及胆碱能受体拮抗剂以外的阿片类镇痛药(国内指南[1,2,19-20,29]推荐使用哌替啶，妊娠分级为B类)，需注意观察新生儿阿片戒断综合征，并进行相应处理。

在本研究中，22%(27/123)的患者使用了生长抑素及类似物和蛋白酶抑制剂。意大利[30]推荐早期连续静脉输注使用蛋白酶抑制剂外，国内指南[1,2,18-20,29]均推荐使用生长抑素及其类似物(奥曲肽)和蛋白酶抑制剂(乌司他丁、加贝酯)等药物，而大多数国外指南未推荐使用[21-22]。奥曲肽是生长抑素类似物，对生长激素、胰高血糖素和胰岛素有较强的抑制作用。目前尚无明确的循证医学证据表明短期使用奥曲肽会对胎盘屏障和胎儿发育产生不良影响。蛋白酶抑制剂乌司他丁常规应用于异位妊娠失血性休克患者，且李智慧等[31]的研究表明，小剂量肝素联合乌司他丁治疗妊娠晚期合并SAP能有效缓解临床症状，减少并发症的发生。

在本研究中，43.1%(53/123)的患者禁食或采用肠外营养，大多数指南推荐MAP患者尽早进食；SAP患者尽快恢复肠内营养[21-22]。早期肠内营养有助于保护肠黏膜屏障、减少菌群迁移，从而降低感染性胰周坏死以及其他严重并发症的发生风险[2]。

对于怀疑感染的患者，大多数AP指南推荐应当行细针穿刺抽吸(Fine-needle aspiration，FNA)；国内指南大多推荐抗感染“降阶梯”策略，国外指南未提及；各国对于抗感染药物的建议不同，但都包括碳青霉烯类，因此综合推荐方案：碳青霉烯类；青霉素+β-内酰胺酶抑制剂；3、4代头孢+β-内酰胺酶抑制剂+抗厌氧菌药物；喹诺酮类药物；耐药选择万古霉素、利奈唑胺或替加环素等[21-22]。对于APIP怀疑感染的患者，除上述推荐用药外，行FNA穿刺物、引流液或血液细菌培养，根据培养结果，选用敏感且适合妊娠期患者、对胎儿无明显影响的抗菌药。根据《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》，美罗培南与厄他培南为妊娠B类药物，有明确指征时可用于孕妇，其他药物为C类[32]。根据《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》，妊娠早期(3个月内)患者应避免应用抗厌氧菌药物以及喹诺酮类药物[33]。在本研究中，在进行抗感染治疗时，14个病例明确具体用药，基本符合合理用药推荐方案。

4 总结

妊娠期急性胰腺炎发病率处于上升趋势，病情进展快，快速诊断、明确病因是诊疗的关键。一般来说，在妊娠早期以病因治疗以及保守治疗为主，而在妊娠后期可以根据母体以及胎儿情况考虑行剖宫产后再治疗母体AP。药物治疗的具体用药选择要综合考虑胎儿和孕妇的获益。本文总结的真实世界的病例报道有助于医师或药师掌握妊娠期急性胰腺炎的发生情况、临床特点及药物选择，以最大限度地保障患者的用药安全。