局部晚期宫颈癌患者根治性子宫切除联合术前卡铂与紫杉醇密集化疗的安全性及有效性

范阿童

0 引言

宫颈癌是第4大常见的癌症，也是全世界女性癌症相关死亡的第4大原因。2018年，约有57万名妇女诊断为宫颈癌，约31.1万人死于该疾病[1]。虽然目前全球范围内都在推行接种HPV疫苗和HPV筛查，可能使宫颈癌在不久的将来成为一种罕见的疾病，但其目前仍然是一个主要的公共卫生问题。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)临床指南，同步放化疗(CCRT)是IIB 期局部晚期宫颈癌的首选治疗方案，其次是根治性子宫切除术伴盆腔淋巴结切除术[2]。然而，一些患者特别是年轻或中年患者希望可以避免卵巢功能障碍、阴道狭窄或放疗(RT)引起的继发性癌变。在不影响预后的情况下，非放疗的治疗策略对于这些患者是一个有吸引力的选择。近期的一项临床研究评估了针对局部进展期宫颈癌的一种非放疗的治疗新策略(SGSG-013)[3]。该策略为每3周1次顺铂(75 mg/m2)+每周1次紫杉醇(80 mg/m2)(剂量密集TP治疗)，之后行根治性子宫切除术和辅助剂量密集TP治疗。纳入研究的51例患者中，临床缓解率和病理完全缓解率分别为94%和28%，2年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为88.2%和94.1%。由于其较好的疗效和良好的生存率，这种非放射治疗的新疗法可能是一种替代标准治疗(根治性子宫切除术，之后行辅助放射治疗或CCRT)。然而，该治疗方案出现了较高的顺铂相关的不良反应发生率，包括恶心(12%)、食欲减退(10%)和疲劳(6%)。与顺铂相比，卡铂的不良反应发生率更低(恶心/呕吐及神经病变发生率降低)[4]。JCOG0505试验证实了卡铂和顺铂分别联合紫杉醇治疗晚期或复发性宫颈癌患者的等效性[5]。此外，每3周1次卡铂，加上剂量密集的紫杉醇(剂量密集TC疗法)已被广泛用于治疗上皮性卵巢癌。因此，本研究旨在评估根治性子宫切除术前使用剂量密集的TC治疗策略在治疗局部晚期宫颈癌患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年1月来我院就诊的局部晚期宫颈癌患者41例为研究对象。纳入标准：①年龄≥20岁；②经病理学证实为宫颈癌；③FIGO 2008分期为ⅡA～ⅢB；③ECOG评分0～2；④预期生存时间≥3个月；⑤骨髓及器官功能正常(中性粒细胞计数≥1 500个/mm3；血小板计数≥1×105/mm3，总胆红素≤1.5 mg/dl，血清肌酐≤1.5 mg/dl)；⑥心电图正常。排除标准：①脑转移患者；② 2级及以上的严重周围神经病变者；③合并其他恶性肿瘤者；④合并其他重大疾病者。按照随机数字法将41例患者分为对照组和观察组。对照组21例，平均年龄(46.7±5.2)岁，病理类型：鳞癌19例，腺癌2例；观察组20例，平均年龄(45.8±4.9)岁，病理类型：鳞癌19例，腺癌1例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。本研究经医院伦理学委员会审核并通过，所有患者(家属)均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组：紫杉醇，静脉滴注，175 mg/m2，d1；卡铂，静脉滴注，按照AUC=6给药，d1。观察组：卡铂，按照血药浓度—时间曲线下面积(AUC)=6给药，静脉滴注，d1；紫杉醇，静脉滴注，80 mg/m2，第1、8、15天，每21 d为1个治疗周期,连续治疗3个周期。治疗期间常规抗过敏治疗。患者中性粒细胞计数≥1 000个/mm3和血小板计数≥75 000个/mm3，才可继续接受下一个疗程的治疗。患者绝对中性粒细胞计数≥500个/mm3、血小板计数≥50 000个/mm3方可进行第8天和第15天的紫杉醇治疗。治疗延迟最长为3周。化疗结束后2～3周，两组患者均接受根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，存在病理危险因素(切缘阳性、宫旁浸润、淋巴结转移、深层间质浸润及脉管浸润)的患者术后予以化疗和/或放疗。

1.3 评价指标 ①临床疗效评价：参照实体肿瘤疗效评定标准(RECIST1.0)分为完全缓解(Complete remission，CR)、部分缓解(Partial remission，PR)、稳定(Stable disease，SD)和进展(Progression disease，PD)。客观有效率(Objective response rate，ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(Disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。②不良反应评价：根据WHO化疗药物不良反应标准分为0～Ⅳ级。③对两组无进展生存期以及总生存期进行统计。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组患者年龄、ECOG评分、FIGO分期、病理类型等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 观察组的ORR高于对照组(80.00%vs.47.62%,χ2=4.517，P=0.034)。两组患者DCR比较差异无统计学意义(90.48%vs.95.00%，χ2=0.302，P=0.583)。见表2。

表2 两组患者近期疗效比较(例)

2.3 两组患者不良反应情况比较 两组不良反应主要有白细胞减少、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、厌食、呕吐、周围神经毒性、疲劳、肝功能不全等。两组患者不良反应例数比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者不良反应比较

2.4 两组患者术后淋巴结转移和术后复发情况比较 观察组术后淋巴结转移2例(10%)，显著低于对照组[8例(38.10%)]。虽然观察组术后复发率(15.00%)略低于对照组(42.86%)，但差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组患者术后标本病理结果比较

2.5 两组患者治疗后生存分析 观察组和对照组的2年无进展生存(PFS)率分别为88.89%和65.62%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)(图1)。观察组和对照组的2年总生存(OS)率分别为94.12%和77.20%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)(图2)。

图1 两组患者PFS比较

图2 两组患者OS比较

3 讨论

本研究结果显示，术前卡铂与紫杉醇密集化疗后行根治性子宫切除的治疗策略在治疗局部晚期宫颈癌患者中显示了良好的疗效和可以接受的不良反应发生率。与卡铂+紫杉醇术前常规化疗方案(对照组)相比，术前卡铂与紫杉醇密集化疗(观察组，剂量密集TC)的ORR高于对照组，差异具有统计学意义。两组患者DCR差异无统计学意义。两组患者的不良反应主要有白细胞减少、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、厌食、呕吐、周围神经毒性、疲劳、肝功能不全等，两组发生率比较差异无统计学意义。此外，虽然观察组的2年PFS和OS率高于对照组，但二者差异无统计学意义，进一步的研究需要加大样本量和延长随访时间来进一步比较2种术前化疗方案对患者生存期的影响。

本研究结果与SGSG-013研究中获得的数据具有可比性。本研究中，严重的非血液学毒副作用非常罕见。所有患者均完成了预定方案的治疗，表明卡铂替代顺铂安全有效。剂量密集TC治疗显示了较高的客观有效率(80.0%)。既往研究表明，其用于治疗局部晚期宫颈癌的各种NACT方案的客观有效率为66%[6]。紫杉醇+顺铂每3周1次的给药方案是治疗转移性宫颈癌最有效的方案[7]。然而，在乳腺癌和卵巢癌的Ⅲ期临床研究中，剂量密集、每周1次紫杉醇给药方案在OS方面要优于每3周1次紫杉醇的给药方案[8-9]。此外，日本的一项单中心临床研究显示，在IB2～IIB期宫颈癌患者中，术前行伊立替康和顺铂联合化疗，之后行根治性子宫切除术和术后化疗而不进行放疗的方案，2年和3年PFS率分别为91.2%和86.1%[10]，进一步支持了本研究中所用治疗策略的有效性和安全性。近期，2项大型随机对照研究(RCTs)表明，在局部晚期宫颈癌患者中，新辅助化疗(NACT)后行根治性子宫切除术与同步放化疗(CCRT)相比，PFS较差[11-12]。由于这2项大型RCTs均未报道2年和3年的PFS和OS率，因此无法将其与当前研究结果进行直接比较。本研究所用治疗方案是一种多学科治疗模式，即联合化疗和根治性子宫切除术，而没有放疗/同步放化疗。

根据NCCN临床指南推荐，对于IB3和IIA2(FIGO 2018)宫颈癌，CCRT(1类)仍然是首选治疗治疗方案，其次是根治性子宫切除术伴盆腔淋巴结切除术(2b类)。对于IIB宫颈癌，CCRT仍是唯一的选择。虽然本研究所用剂量密集TC方案在生存率方面无显著优势，但该治疗方案可能适用于那些希望可以避免卵巢功能障碍、阴道狭窄或放疗引起的继发性癌变的年轻女性以及对放疗耐受的非鳞状细胞癌患者。

总之，本研究所用剂量密集的TC治疗，与常规化疗相比，在局部晚期宫颈癌患者中显示出更好的疗效和相同的不良反应。这一策略在不降低生存率的前提下大大降低了放疗的应用。