胃癌肿瘤微环境靶向治疗的研究进展

李昌峰 综述 黄 河 审校

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率居恶性肿瘤中的第二位，其死亡率仅次于肺癌与肝癌，位居第三。预后不乐观，尤其是进展期胃癌，其五年生存率仅为20%～50%。进展期胃癌的一线治疗方式是化疗，化疗方案以铂类和5-氟尿嘧啶为主。随着胃癌细胞对化疗药物的耐药性增加，胃癌患者往往难以从化疗中获益。肿瘤微环境是肿瘤细胞发生发展不可缺少的一部分，国内外已有部分靶向药物联合化疗应用于临床上治疗进展期胃癌，提高了患者生存率，未来可能是重要的二线治疗。本文就肿瘤微环境重要性及近年靶向药物相关进展做一综述，为胃癌治疗寻找新的方向。

1 肿瘤微环境对肿瘤发生发展的影响

肿瘤微环境由肿瘤细胞周围的其他细胞，如炎性细胞、成纤维细胞、内皮细胞，以及细胞外基质共同构成，其促瘤效应包括释放各种生长因子、促血管生成、通过上皮间充质转化促进瘤细胞浸润和转移、形成免疫抑制微环境、躲避免疫识别等。癌细胞与其微观和宏观环境之间的相互作用创造了促进肿瘤生长并保护其免受免疫攻击的环境。癌细胞与其周围组织的功能结合形成了一个新的“器官”，随着恶性肿瘤的发展而变化。因此，靶向肿瘤环境对于有效和成功地治疗癌症是必要的，其中与肿瘤微环境相关的有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)，相关肿瘤内皮细胞会表达活化的EGFR来激活EGFR信号通路异常激活，这种表达必须依靠于肿瘤微环境与肿瘤细胞分泌的EGFR，两者缺一不可。促增殖和抗凋亡途径支持血管生成、肿瘤细胞运动和转移。

肿瘤相关肥大细胞 (tumor-associated mast cells，TAMCs)是肿瘤微环境中的一部分。肿瘤细胞会释放化学因子如VEGF来吸引肥大细胞进入肿瘤微环境，另一方面，肥大细胞本身能够在肿瘤微环境中释放血管生成介质，如白细胞介素(interleukin, IL)-17、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)和成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)，来支持肿瘤进展、血管生成，并参与重塑肿瘤微环境。

癌症相关成纤维细胞 (cancer associated fibroblasts, CAFs)是肿瘤微环境中最突出的组成部分，在胃癌的生长和进展中起重要作用。释放多种介质支持肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移，这些介质包括多种基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)及VEGF。肿瘤细胞及其微环境分泌的 VEGF 与 VEGFR-2 结合，在血管通透性和新血管生成中起着关键的作用，而且VEGFR-1信号通路的激发可以诱导MMP-9的形成，肿瘤微环境中的炎性细胞也会表达基质金属蛋白酶-9，作用于TGF-β和其他免疫抑制因子，使效应T细胞失活和NK细胞无法识别肿瘤细胞，还可以重塑细胞外基质，促进胃癌细胞侵袭转移。肿瘤相关巨噬细胞中的M2型也可以通过TGFβ2/NF-κB/Kindlin-2轴参与胃癌细胞侵袭和转移。

2 胃癌靶向药物分类

2.1 靶向表皮生长因子受体类药物

2.1.1 以EGFR为靶点的药物 近来EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要有吉非替尼、阿法替尼及波齐替尼，EGF结合受体可导致通过酪氨酸激活细胞内信号通路激酶磷酸化，有助于肿瘤细胞发育和增殖，而EGFR 突变、扩增或过表达可促进肿瘤微环境发生发展。一项Ⅱ期临床试验研究表明吉非替尼在化疗难治性实体癌和 EGFR 扩增或通过筛选对 EGFR 抑制剂敏感的患者中显示出适度的抗肿瘤功效和良好耐受的安全性，但该研究关于胃癌的样本量小，需进一步临床研究。一项Ⅱ期临床试验研究阿法替尼在食管胃癌患者中，检测到人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)和 EGFR 共同扩增的患者可能对阿法替尼有一定临床获益，其联合曲妥珠单抗在仅HER-2扩增的患者中可以检测到适度的临床活性，而在仅EGFR扩增的患者中并没有检测到有意义的临床反应，未来应关注阿法替尼在HER-2阳性患者中有活性的具体机制。韩国一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验用波齐替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗作为二线治疗在进展期胃癌显示出良好的临床活性，在Ⅱ期试验部分，32例患者中有2例完全缓解(complete response，CR)，5例部分缓解(partial response，PR)，16例疾病稳定(stable disease, SD)，9例疾病进展(progressive disease, PD)；中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为13.0周，中位总生存期(overall survival)为29.5周。

帕尼单抗作为化疗失败后直肠癌的治疗药物，是一种免疫球蛋白(immunoglobulin G，IgG)单克隆抗体，可与基质中的EGFR相结合，可阻碍其与EGF结合，从而阻断癌细胞生长。国外Ⅱ期临床试验将其与化疗联合作为晚期不可手术胃癌的一线方案进行研究，并未显示出疗效的提升。另一国外Ⅱ期临床试验帕尼单抗联合新辅助化疗并没有使晚期胃癌降期。帕尼单抗在胃癌不管是晚期化疗与术前化疗并未取得明显进展，有待进一步研究其区别于直肠癌的相关机制。

GC1118 是一种新型单克隆抗体，靶向EGFR，研究表明相较于胃癌患者，结直肠癌患者受益更大。Oh等在难治性实体瘤患者中进行了 GC1118 的首次人体Ⅰ期临床试验研究，结果显示，在抗 EGFR 治疗耐药的结直肠癌患者对该药耐受性及抗肿瘤活性更好，12例胃癌患者仅有1例PR，2例SD，9例PD。

2.1.2 新型单抗 近年参与研究的有帕妥珠单抗、Margenza(margetuximab)。美国已批准帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联用，用于治疗未接受过抗-HER2治疗或化疗的HER2-阳性转移乳癌患者，也是第一种HER二聚化抑制剂，通过结合HER-2，阻滞了HER-2与其他HER受体的二聚化，从而减缓了肿瘤的生长。国外Ⅲ期临床试验应用该治疗方案于进展期胃癌，与安慰剂组相比，虽然其无进展生存期没有统计学意义，但该试验仅有20%为国人，随后国内进行相同的Ⅲ期临床试验，表明该方案作为一线治疗对国内进展期胃癌患者具有可接受的安全性，无进展生存期得到一定改善。同样，日本也进行同样的亚组人群Ⅲ期临床试验，得到同样结果，表明该药可能适用于亚洲人群。

Margenza于2020年被美国批准用于乳腺癌，一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验研究表明margetuximab 和 pembrolizumab 的组合可能为胃食管腺癌患者提供一种新的无需化疗的治疗选择，有一定的安全性与临床活性，随后一项正在进行中的MAHOGANY 临床试验研究，拟观察 margetuximab 加检查点抑制剂联合或不联合化疗在 HER2 阳性胃癌患者的一线治疗中的安全性和有效性。

2.1.3 抗体药物偶联物 抗体药物偶联物是一种由抗体、细胞毒药物和偶联链组成的新型抗肿瘤制剂，具有良好的靶向性及抗癌活性，近几年在胃癌临床研究中有一定成果。该类药物包括恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine，TDM-1)、曲妥珠-依沙替康衍生物(DS-8201a)。恩美曲妥珠单抗在GATSBY临床试验研究中虽其安全性较好，但已接受一线治疗的患者并没有从中获益。DS-8201a在Ⅰ期临床试验表明其具有一定的安全性，并在接受过一线治疗的患者中显示初步活性， Shitara等进行的Ⅱ期临床试验也证实了其临床活性及安全性，DS-8201a组 51% 的患者出现客观反应，总生存期比化疗长(中位值，12.5 个月8.4个月；死亡风险比为0.59，95% CI：0.39～0.88；=0.01)。更进一步的临床试验也正在进行中。

2.2 以FGFR为靶点的药物 成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，其中FGFR-2高表达被证实与胃癌进展与预后相关，可以促进胃癌细胞增殖和转移，近年有关其在胃癌方面的临床研究不多，仅有一项I期临床试验研究，aprutumab ixadotin在FGFR-2扩增的进展期胃癌的成年患者中的安全性，但最后因耐受性与安全性差而提前终止试验。

2.3 以VEGFR为靶点的药物 雷莫芦单抗被美国批准用于治疗胃腺癌或胃食管交界处腺癌。肿瘤微环境和血管侵袭中血管生成的关键促进剂是VEGF，雷莫芦单抗靶向抑制VEGFR-2 可以增加晚期胃癌患者肿瘤微环境中的程序性死亡-配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)表达和细胞毒性T淋巴细胞浸润，并降低免疫抑制效应调节性 T 细胞的作用频率，从而发挥作用。一项晚期胃癌的Ⅰa/b期 JVDF临床试验研究中，雷莫芦单抗加派姆单抗(抗programmed death-1，抗PD-1) 的安全性与单药治疗一致，客观缓解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)与一线化疗相似，与PD-L1阴性肿瘤相比，PD-L1 阳性肿瘤患者的中位PFS(8.6个月4.3个月)和中位OS(17.3 个月11.3个月)更长，加用雷莫芦单抗使PD-L1 阳性患者获益；另一项Ⅰa/b期研究也证实雷莫芦单抗和派姆单抗联合治疗非小细胞肺癌和晚期胃癌可以获得额外的临床收益。此外，也有关于雷莫卢单抗联合紫杉醇作为晚期不可手术胃癌的二线治疗的Ⅲ期临床试验正在进行中。

阿帕替尼也是一种VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，已被批准在国内用于晚期胃癌三线及三线以上治疗方案，Ⅲ期临床试验表明四线治疗失败的转移性胃癌患者应用阿帕替尼，其中位OS和PFS有所改善，联合化疗和阿帕替尼在局部晚期胃腺癌患者中显示出良好的活性和可控的安全性。

2.4 以MMP-9为靶点的药物 MMP-9通过多种机制重塑细胞外基质并促进肿瘤进展和转移。安迪昔单抗(Andecaliximab)是一种单克隆抗体，可抑制MMP-9，可帮助识别并抑制肿瘤细胞。Shah等进行的Ⅰ期临床试验安迪昔单抗与mFOLFOX6 联合在晚期无法手术的胃腺癌患者中显示可靠的临床活性而没有额外的毒性。但随后其进行的Ⅲ期临床试验使用安迪昔单抗与mFOLFOX6化疗方案，对照组与试验组OS分别为12.5和11.8个月，并未显著改善胃癌/胃食管交界处癌症患者的总生存期，低于其预期目标。

2.5 以TGF-β为靶点的药物 TGF-β是一种可在肿瘤微环境中发挥作用的细胞因子，可促进上皮间质转化。Bintrafusp alfa (M7824) 是一种双功能融合蛋白，由人TGFβ受体Ⅱ(TGFβRⅡ 或 TGFβ“陷阱”)的细胞外结构域通过柔性接头融合到每个重链的C端IgG1 抗体，可以在肿瘤微环境中积累并减少肿瘤内TGFβ信号传导，并通过阻断PD-L1提高抗肿瘤活性。最近的国内Ⅰ期研究表明M7824具有可控的安全性，并且在对晚期不可切除胃腺癌的亚洲患者中，可以引发活性反应，具有一定的临床研究意义。

2.6 多靶点药物 多靶点药物已大多被批准用于治疗部分实体瘤，国外认可其疗效与安全性。但国内临床试验较少。多靶点药物主要包括安罗替尼、舒尼替尼及尼达尼布。安罗替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制药，靶向血管生成相关激酶，一项关于安罗替尼对于晚期胃癌患者的客观反应率、无进展生存期、疾病控制率和总生存期的研究正在进行中，尚无更多临床研究数据。舒尼替尼也是一种多靶点酪氨酸激酶抑制药，它目前被批准用于治疗肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及胃肠道间质瘤，临床试验研究证实舒尼替尼可以安全地与氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌。尼达尼布是一种多激酶抑制药，可有效抑制 VEGFR1-3、FGFR1-3，已在欧洲获批与多西他赛联合用于治疗转移性肺腺癌。一项Ⅱ期研究表明尼达尼布与化疗联合治疗晚期食管胃癌，6个月无进展生存期可达19%。

国内关于靶向治疗临床研究较少，传统一线疗法在胃癌治疗中出现活性下降及耐药性增高，靶向药物治疗也越来越受到关注，部分药物也得到获批用于临床治疗恶性肿瘤。靶向药物治疗肿瘤不仅应着眼于单一的靶向肿瘤细胞相关信号通路，还应包括与其互相作用的基质细胞及其赖以生存的微环境。肿瘤微环境内信号通路机制复杂，为寻求更加有效的针对点，仍需更多临床研究，建立动态模型来深入了解复杂多变的肿瘤微环境。